化合物简介
A prodrug of 5-Flurouridine. A fluorinated pyrimidine nucleoside with cytostatic activity.
基本信息
中文名称
去氧氟尿苷
英文名称
doxifluridine
中文别名
多西氟尿啶、5\'-脱氧-5-氟尿苷、(+)-5-氟-5\'-脱氧尿苷、5-氟-5\'-脱氧尿苷
英文别名
5\'-DEOXYFLUOROURIDINE、5-Fluoro-5\'-deoxyuridine、DOXIFLUIRDINE、1-(5-Deoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluorouracil、furtulon、5\'-Deoxy-5-fluorouridine、5\'-DFUR、Doxifluridine、Doxifluidine、RO-21-9738、5-Fluorodesoxyuridine、flutron、5\'DFURD、(+)-5-Fluoro-5\'-deoxyuridine、doxyfluridine
CAS号
3094-09-5
分子式
C9H11FN2O5
分子量
246.192
精确质量
246.065
PSA
104.55
LOGP
-1.6852
编号系统
EINECS号
221-440-1
物化性质
外观与性状
白色固体
密度
1.63g/cm3
熔点
188-192°C(lit.)
折射率
20 ° (C=1, H2O)
稳定性
Stable at normal temperatures and pressures.
储存条件
Keep tightly closed.
安全信息
RTECS号
YU7526000
安全说明
S26; S36
危险类别码
R36/37/38
WGK Germany
2
海关编码
2934999090
危险品标志
Xi
生产方法及用途
生产方法
1. 2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶的制备 在反应瓶中加入5-氟尿嘧啶2g(15.38mmol)、六甲基二硅胺6g(37.04mmol)、硫酸铵0.02g(0.15mmol),搅拌加热至回流,回流反应7h.于60~8
0 oC减压蒸除未反应的六甲基二硅胺,得淡黄色油状物2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶,冷至室温后用甲醇稀释至10ml备用.
2. 2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷的制备 在上步盛有5-氟尿嘧啶的反应瓶中加入四乙酰核糖4g(12.58mmol)和二氟甲烷25ml,搅拌15min,(室温下).再向反应瓶中搅拌滴加三氯化铝[2.2g(16.4mmol)]的二氯甲烷(1.8ml)溶液,滴加速度以控制反应温度不超3
0 oC为准,滴加时间约45min,滴加毕,继续搅拌反应75~120min. 在搅拌下慢慢向反应瓶中加水1ml,搅拌20min,边搅拌边加入固体NaHCO
3 8g,以反应液不溢出为宜,调至pH6.5±1,停止搅拌.抽滤,滤饼用二氯甲烷(5ml
×4)洗涤,合并滤液和洗液,于50~7
0 oC减压蒸除二氯甲烷,剩余物为糖浆状物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷无需进一步纯化, 直接用于下步反应.
3. 5-氟尿嘧啶核苷的制备 在反应瓶中加入化合物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷和甲醇30ml,加热搅拌溶解#搅拌下加入NaOH[0.8g(19mmol)]的甲醇(10ml)溶液,搅拌均匀后,静置2h,用TLC跟踪[乙酸乙酯/甲醇/水(70:40
:5)为展开剂] 检测为单一斑点(R1≈0
.6)时,在搅拌下缓慢滴加浓硫酸0.53g(19mmol).滴毕,抽滤,滤饼用甲醇(5ml
×4) 洗涤,合并滤液和洗液,置于反应瓶中加热至60~8
0 oC,减压(80~96kPa)蒸馏回收甲醇,并浓缩至干,得白色固体5-氟尿嘧啶核苷,不需进一步纯化,直接用于下步反应.取所得粗品1g用无水乙醇10ml重结晶,得5-氟尿嘧啶核苷纯品0.65gmp171~17
2 oC.可供分析使用.
4. 2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷的制备 在反应瓶中加入5-氟尿嘧啶核苷和丙酮40ml,搅拌下缓慢滴加浓硫酸0.3ml,加热至回流至瓶中固体溶解.再 加入无水硫酸铜3.0g,继续搅拌回流8h.TLC跟踪[展开剂:乙酸乙酯/甲醇/水(70:40
:5)]检测5-氟尿嘧啶核苷斑点消失.分批加入NaCO
3 2.4g调至中性,控制加入速度,以反应瓶内反应液不外溢为准.滤除无机盐,并用丙酮10ml洗涤.合并滤液和洗液,加热至70~8
0 oC蒸出丙酮,剩余物用甲醇6ml和水6ml溶解(微热),趁热过滤,滤液冷冻结晶,得长针状晶体0.35g, 5-氟尿嘧啶到2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷收率80.3%,mp220~20
2 oC. 5. 2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷的制备 在反应瓶中加入化合物2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷3.05g(10.1mmol)和DMF9.15ml,搅拌溶解,再加入亚磷酸三苯酯/碘甲烷6.1g(13.5mmol),于25~40oC搅拌反应4h.TLC跟踪[展开剂:二氯甲烷/甲醇(9
:1)]检测2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷斑点消失.再加入甲醇6.1ml,继续搅拌反应30min.将反应液转至分液漏斗,用二氯甲烷15ml和2%NaSO3水溶液10ml与其混合充分振摇10min,分取有机层,用水(20ml
×3)洗涤,干燥,有机层 在60~7
0 oC/80~90kPa条件下浓缩至原体积的1/3,冷却,放置过夜析晶.抽滤,得短针状晶体2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷.母液重复前述后处理操作两次,合并得2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷晶体3.4g, 收率81.7%,mp203~20
4 oC. 6. 2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷的制备 在氢化反应瓶中加入2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷3.4g(8.25mmol)、乙酸钠3.4g(41.5mmol)、Raney Ni 1g和甲醇20ml,用N2置换瓶中空气,然后用H2置换瓶中N2,通H2反应5h,直至不再吸收氢气时,停止搅拌,结束反应.过滤,滤饼用甲醇(5ml
×2)洗涤,合并滤液和洗液,于70~8
0 oC下减压浓缩(80~96kPa)蒸除甲醇,固体剩余物加水10ml和二氯甲烷10ml,于5
0 oC下保温搅拌1h.移至分液漏斗中充分剧烈振摇20min,水层用二氯甲烷(20ml
×3)提取.合并二氯甲烷相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液于60~70oC.下蒸除二氯甲烷,得无色透明糖浆状物2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷.无需进一步纯化,直接用于下步反应.
7. 去氧氟尿苷的合成 在反应瓶中加入上步产物2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷一批量和甲醇10ml,搅拌溶解,再加入H2SO4
0 3ml和甲醇30ml,搅拌回流反应1.5h.用TLC跟踪[展开剂:二氯甲烷/甲醇(9
:1)]确定反应终点.反应毕#用石灰乳中和反应液,调至pH5~6,滤除无机盐.滤液加热至70~8
0 oC,减压浓缩至干剩余物加二氯甲烷10ml, 回流1h.冷却,过滤,风干,得粗品1.83g,用无水乙醇33ml重结晶,得白色针状结晶去氧氟尿苷1.52g.母液浓缩后所得固体重结晶得去氧氟尿苷0.17g. 共得去氧氟尿苷1.69g,从2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷到去氧氟尿苷的收率83.18%,从5-氟尿嘧啶到去氧氟尿苷总收率为54.6%,mp190~192 oC.
0 oC减压蒸除未反应的六甲基二硅胺,得淡黄色油状物2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶,冷至室温后用甲醇稀释至10ml备用.
2. 2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷的制备 在上步盛有5-氟尿嘧啶的反应瓶中加入四乙酰核糖4g(12.58mmol)和二氟甲烷25ml,搅拌15min,(室温下).再向反应瓶中搅拌滴加三氯化铝[2.2g(16.4mmol)]的二氯甲烷(1.8ml)溶液,滴加速度以控制反应温度不超3
0 oC为准,滴加时间约45min,滴加毕,继续搅拌反应75~120min. 在搅拌下慢慢向反应瓶中加水1ml,搅拌20min,边搅拌边加入固体NaHCO
3 8g,以反应液不溢出为宜,调至pH6.5±1,停止搅拌.抽滤,滤饼用二氯甲烷(5ml
×4)洗涤,合并滤液和洗液,于50~7
0 oC减压蒸除二氯甲烷,剩余物为糖浆状物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷无需进一步纯化, 直接用于下步反应.
3. 5-氟尿嘧啶核苷的制备 在反应瓶中加入化合物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷和甲醇30ml,加热搅拌溶解#搅拌下加入NaOH[0.8g(19mmol)]的甲醇(10ml)溶液,搅拌均匀后,静置2h,用TLC跟踪[乙酸乙酯/甲醇/水(70:40
:5)为展开剂] 检测为单一斑点(R1≈0
.6)时,在搅拌下缓慢滴加浓硫酸0.53g(19mmol).滴毕,抽滤,滤饼用甲醇(5ml
×4) 洗涤,合并滤液和洗液,置于反应瓶中加热至60~8
0 oC,减压(80~96kPa)蒸馏回收甲醇,并浓缩至干,得白色固体5-氟尿嘧啶核苷,不需进一步纯化,直接用于下步反应.取所得粗品1g用无水乙醇10ml重结晶,得5-氟尿嘧啶核苷纯品0.65gmp171~17
2 oC.可供分析使用.
4. 2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷的制备 在反应瓶中加入5-氟尿嘧啶核苷和丙酮40ml,搅拌下缓慢滴加浓硫酸0.3ml,加热至回流至瓶中固体溶解.再 加入无水硫酸铜3.0g,继续搅拌回流8h.TLC跟踪[展开剂:乙酸乙酯/甲醇/水(70:40
:5)]检测5-氟尿嘧啶核苷斑点消失.分批加入NaCO
3 2.4g调至中性,控制加入速度,以反应瓶内反应液不外溢为准.滤除无机盐,并用丙酮10ml洗涤.合并滤液和洗液,加热至70~8
0 oC蒸出丙酮,剩余物用甲醇6ml和水6ml溶解(微热),趁热过滤,滤液冷冻结晶,得长针状晶体0.35g, 5-氟尿嘧啶到2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷收率80.3%,mp220~20
2 oC. 5. 2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷的制备 在反应瓶中加入化合物2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷3.05g(10.1mmol)和DMF9.15ml,搅拌溶解,再加入亚磷酸三苯酯/碘甲烷6.1g(13.5mmol),于25~40oC搅拌反应4h.TLC跟踪[展开剂:二氯甲烷/甲醇(9
:1)]检测2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷斑点消失.再加入甲醇6.1ml,继续搅拌反应30min.将反应液转至分液漏斗,用二氯甲烷15ml和2%NaSO3水溶液10ml与其混合充分振摇10min,分取有机层,用水(20ml
×3)洗涤,干燥,有机层 在60~7
0 oC/80~90kPa条件下浓缩至原体积的1/3,冷却,放置过夜析晶.抽滤,得短针状晶体2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷.母液重复前述后处理操作两次,合并得2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷晶体3.4g, 收率81.7%,mp203~20
4 oC. 6. 2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷的制备 在氢化反应瓶中加入2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷3.4g(8.25mmol)、乙酸钠3.4g(41.5mmol)、Raney Ni 1g和甲醇20ml,用N2置换瓶中空气,然后用H2置换瓶中N2,通H2反应5h,直至不再吸收氢气时,停止搅拌,结束反应.过滤,滤饼用甲醇(5ml
×2)洗涤,合并滤液和洗液,于70~8
0 oC下减压浓缩(80~96kPa)蒸除甲醇,固体剩余物加水10ml和二氯甲烷10ml,于5
0 oC下保温搅拌1h.移至分液漏斗中充分剧烈振摇20min,水层用二氯甲烷(20ml
×3)提取.合并二氯甲烷相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液于60~70oC.下蒸除二氯甲烷,得无色透明糖浆状物2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷.无需进一步纯化,直接用于下步反应.
7. 去氧氟尿苷的合成 在反应瓶中加入上步产物2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷一批量和甲醇10ml,搅拌溶解,再加入H2SO4
0 3ml和甲醇30ml,搅拌回流反应1.5h.用TLC跟踪[展开剂:二氯甲烷/甲醇(9
:1)]确定反应终点.反应毕#用石灰乳中和反应液,调至pH5~6,滤除无机盐.滤液加热至70~8
0 oC,减压浓缩至干剩余物加二氯甲烷10ml, 回流1h.冷却,过滤,风干,得粗品1.83g,用无水乙醇33ml重结晶,得白色针状结晶去氧氟尿苷1.52g.母液浓缩后所得固体重结晶得去氧氟尿苷0.17g. 共得去氧氟尿苷1.69g,从2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷到去氧氟尿苷的收率83.18%,从5-氟尿嘧啶到去氧氟尿苷总收率为54.6%,mp190~192 oC.
用途
1. 氟尿嘧啶类抗肿瘤药,为氟尿嘧啶的前体药物。在肿瘤组织内存在着的胸腺嘲嚏核苷磷酸化酶,对其进行作用而使其在肿瘤内转化为氟尿嘧啶,从而发挥抗肿瘤的作用。其抗肿瘤的专一性较强,毒性较低。临床用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌,缓解率可达30%以上。
2. 医药中间体。
3. 本品为抗肿瘤药,是氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物,在肿瘤组织内受嘧啶核苷磷酸化酶的作用,转化成游离氟尿嘧啶,从而抑制肿瘤细胞DNA、RNA的生物合成,显示其抗肿瘤作用.由于这种酶的活性在肿瘤组织中较正常组织高,故本品在肿瘤内转化为5-FU的速度快而对肿瘤有选择性作用.用于乳癌、胃癌、直肠癌的治疗,其毒性低.
2. 医药中间体。
3. 本品为抗肿瘤药,是氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物,在肿瘤组织内受嘧啶核苷磷酸化酶的作用,转化成游离氟尿嘧啶,从而抑制肿瘤细胞DNA、RNA的生物合成,显示其抗肿瘤作用.由于这种酶的活性在肿瘤组织中较正常组织高,故本品在肿瘤内转化为5-FU的速度快而对肿瘤有选择性作用.用于乳癌、胃癌、直肠癌的治疗,其毒性低.
