化合物简介
卡托普利（Captopril）是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor或ACEI），被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。卡托普利最早由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产，商品名是开博通(Capoten)。
基本信息
中文名称
卡托普利
英文名称
captopril
中文别名
1-((2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸、甲巯丙脯氨酸、(S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸、甲巯丙脯酸、巯甲丙脯酸
英文别名
dilabar、acepress、lopril、sa333、Captopril、acepril、cesplon、capoten、acediur、aceplus
CAS号
62571-86-2
分子式
C9H15NO3S
分子量
217.285
精确质量
217.077
PSA
96.41
LOGP
0.5658
编号系统
MDL号
MFCD00168073
物化性质
外观与性状
白色至灰白色结晶粉末
密度
1.272 g/cm3
沸点
427ºC at 760 mmHg
熔点
104-108°C(lit.)
闪点
212.1ºC
折射率
-127.5 ° (C=1.7, EtOH)
水溶解性
soluble
稳定性
Stable. Incompatible with strong oxidizing agents.
储存条件
Store in a cool, dry place. Store in a tightly closed container.
安全信息
RTECS号
UY0550000
安全说明
S36/37-S37/39-S26
WGK Germany
2
危险类别码
R36/37/38
海关编码
2933990090
危险品标志
Xi
危险性描述
H317; H361
危险性防范说明
P280
危险标志
GHS07, GHS08
信号词
Warning
生产方法及用途
生产方法
(一)由L-脯氨酸经异丁烯缩合、苄氧基羰酰氯酯化、氢气氢化、3-乙酰硫代-2-甲基丙酸缩合、双环己胺成盐、脱盐、水解而得。
(二)1:230g L-脯氨酸溶于1L水和400ml 5mol/L氢氧化钠所成的溶液,用冰浴冷却,在剧烈搅拌下,半小时内分5批加入460ml 5mol/L氢氧化钠和340ml氯甲酸苄酯。加毕在室温下搅拌1h,反应液用乙醚萃取2次后,用浓盐酸酸化。沉淀过滤,干燥,得442g N-苄基羰基-L-脯氨酸,熔点78-80℃。 180gN-苄基羰基-L-脯氨酸溶于300ml二氯甲烷,800ml液体异丁烯和7.2ml浓硫酸所成的溶液,在压力容器中震荡72h。减压后,蒸去异丁烯,剩余液依次用5%碳酸钠及水洗,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩至干,得205g N-苄基羰基-L-脯氨酸叔丁酯。 205g N-苄基羰基-L-脯氨酸叔丁酯溶于1.
2 L无水乙醇,在常压下以10%钯-炭为催化剂,加氢氢化直至逸出的氢气中仅有痕量的二氧化碳(约24h)。过滤除去催化剂,滤液在4.0kPa下浓缩,剩余物真空蒸馏,得到L-脯氨酸叔丁酯,沸点50～51℃/133Pa。 5.1g L-脯氨酸叔丁酯溶于40ml二氯甲烷,搅拌并用冰浴冷却。加入15ml DCC(二环己基碳化二亚胺),随后立刻加入4.9g 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸溶于5ml二氯甲烷所成的溶液。在冰浴上搅拌15min后,再在室温下搅拌16h,过滤除去沉淀,滤液减压浓缩至干。剩余物溶于醋酸乙酯,水洗至中性,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩至干。剩余物即为N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨基叔丁酯,用柱层析(硅胶-氯仿)提纯后得7.9g。 往55ml苯甲醚和110ml三氟乙酸的混合溶液中,加入7.8g N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸叔丁酯,在室温下放置1h。减压蒸去溶剂,剩余物用乙醚-己烷沉淀数次。沉淀物(6.8g,消旋体)溶于40ml乙腈,加入4.5ml二环己胺,其中只有(S,S)异构体可和二环己胺成盐。过滤出结晶的盐,并在新蒸馏过的乙腈中沸腾,然后冷至室温,过滤,得到3.8g的(S,S)L-脯氨酸衍生物的二环己胺盐,熔点187～188℃。用丙醇重结晶后,[α]D-67°(C=1.4,乙醇)。该盐悬浮于5%硫酸氢钾和醋酸乙酯的混合溶液。分出的有机层水洗,并浓缩至干,剩余物用醋酸乙酯-己烷结晶,得光学活性的(S,S)-N-(3-乙酰巯基-2-D-甲基丙酰基)-1-脯氨酸,熔点83～85℃。 0.85g上述得到的光学活性的脯氨酸衍生物溶于5.5mol/L氨的甲醇溶液,在室温下保持2h,减压蒸去溶剂,剩余物溶于水,用酸型离子交换树脂(Dowex50,分析级)进行层析,展开液为水。收集巯醇试验现阳性的流出液,冷冰干燥。剩余物用丙酮-己烷结晶,得0.3g的卡托普利,熔点103～104℃。
方法2:α-甲基丙烯酸和硫代乙酸加成,得到α-甲基-β-乙酰硫基乙酸,再用氯化亚砜氯化成酰氯后,直接和脯氨酸在氢氧化钠(作为缚酸剂)的作用下,得到N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸,此是消旋体,和
方法1一样,用二环己胺成盐进行光学拆分,得到(S,S)体,然后氨解脱去乙酰基,即得卡托普利。
方法3:2-甲基丙烯酸溶于氯仿,在-10℃和搅拌下,通入理论量的溴化氢0℃静置过夜。浓缩,收集81.5～84℃/670Pa的馏分,得3-溴-2-甲基丙酸,收率90.9%～93.1%。往3-溴-2-甲基丙酸中,滴加氯化亚砜,升至70℃搅拌。排除残气后,收集41～43℃/1.2kPa的馏分,得3-溴-2-甲基丙酰氯,收率89.5%～90.3%。在-2℃和搅拌下,往8%氢氧化钠和L-且甫氨酸的溶液中,滴加3-溴-2-甲基丙酰氯。滴完搅拌。冷却,用浓盐酸调至Ph=1～2,乙酸乙酯提取,干燥,过滤。搅拌下滴入二环己胺,然后置冰柜中冷却,抽滤,干燥,异丙醇重结晶,得化合物(I)的二环己胺盐,收率47.1%～48.3%。将其溶于10%硫酸氢钾,加入乙酸乙酯,搅拌,用乙酸乙酯提取,干燥,过滤,蒸干,用乙酸乙酯-正己烷重结晶,得有光学活性的化合物(I),收率85.5%～88.6%,[α]D20-94°～-95.4°。将化合物(I)、氢氧化钠水溶液和三硫代碳钠,在50℃搅拌。冷至室温,过滤,乙酸乙酯提取,干燥,过滤,浓缩,用乙酸乙酯重结晶,得卡托普利,收率65.9%,熔点104～107℃,[α]D20-127°(C=2.0,乙醇)。
(二)1:230g L-脯氨酸溶于1L水和400ml 5mol/L氢氧化钠所成的溶液,用冰浴冷却,在剧烈搅拌下,半小时内分5批加入460ml 5mol/L氢氧化钠和340ml氯甲酸苄酯。加毕在室温下搅拌1h,反应液用乙醚萃取2次后,用浓盐酸酸化。沉淀过滤,干燥,得442g N-苄基羰基-L-脯氨酸,熔点78-80℃。 180gN-苄基羰基-L-脯氨酸溶于300ml二氯甲烷,800ml液体异丁烯和7.2ml浓硫酸所成的溶液,在压力容器中震荡72h。减压后,蒸去异丁烯,剩余液依次用5%碳酸钠及水洗,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩至干,得205g N-苄基羰基-L-脯氨酸叔丁酯。 205g N-苄基羰基-L-脯氨酸叔丁酯溶于1.
2 L无水乙醇,在常压下以10%钯-炭为催化剂,加氢氢化直至逸出的氢气中仅有痕量的二氧化碳(约24h)。过滤除去催化剂,滤液在4.0kPa下浓缩,剩余物真空蒸馏,得到L-脯氨酸叔丁酯,沸点50～51℃/133Pa。 5.1g L-脯氨酸叔丁酯溶于40ml二氯甲烷,搅拌并用冰浴冷却。加入15ml DCC(二环己基碳化二亚胺),随后立刻加入4.9g 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸溶于5ml二氯甲烷所成的溶液。在冰浴上搅拌15min后,再在室温下搅拌16h,过滤除去沉淀,滤液减压浓缩至干。剩余物溶于醋酸乙酯,水洗至中性,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩至干。剩余物即为N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨基叔丁酯,用柱层析(硅胶-氯仿)提纯后得7.9g。 往55ml苯甲醚和110ml三氟乙酸的混合溶液中,加入7.8g N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸叔丁酯,在室温下放置1h。减压蒸去溶剂,剩余物用乙醚-己烷沉淀数次。沉淀物(6.8g,消旋体)溶于40ml乙腈,加入4.5ml二环己胺,其中只有(S,S)异构体可和二环己胺成盐。过滤出结晶的盐,并在新蒸馏过的乙腈中沸腾,然后冷至室温,过滤,得到3.8g的(S,S)L-脯氨酸衍生物的二环己胺盐,熔点187～188℃。用丙醇重结晶后,[α]D-67°(C=1.4,乙醇)。该盐悬浮于5%硫酸氢钾和醋酸乙酯的混合溶液。分出的有机层水洗,并浓缩至干,剩余物用醋酸乙酯-己烷结晶,得光学活性的(S,S)-N-(3-乙酰巯基-2-D-甲基丙酰基)-1-脯氨酸,熔点83～85℃。 0.85g上述得到的光学活性的脯氨酸衍生物溶于5.5mol/L氨的甲醇溶液,在室温下保持2h,减压蒸去溶剂,剩余物溶于水,用酸型离子交换树脂(Dowex50,分析级)进行层析,展开液为水。收集巯醇试验现阳性的流出液,冷冰干燥。剩余物用丙酮-己烷结晶,得0.3g的卡托普利,熔点103～104℃。
方法2:α-甲基丙烯酸和硫代乙酸加成,得到α-甲基-β-乙酰硫基乙酸,再用氯化亚砜氯化成酰氯后,直接和脯氨酸在氢氧化钠(作为缚酸剂)的作用下,得到N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸,此是消旋体,和
方法1一样,用二环己胺成盐进行光学拆分,得到(S,S)体,然后氨解脱去乙酰基,即得卡托普利。
方法3:2-甲基丙烯酸溶于氯仿,在-10℃和搅拌下,通入理论量的溴化氢0℃静置过夜。浓缩,收集81.5～84℃/670Pa的馏分,得3-溴-2-甲基丙酸,收率90.9%～93.1%。往3-溴-2-甲基丙酸中,滴加氯化亚砜,升至70℃搅拌。排除残气后,收集41～43℃/1.2kPa的馏分,得3-溴-2-甲基丙酰氯,收率89.5%～90.3%。在-2℃和搅拌下,往8%氢氧化钠和L-且甫氨酸的溶液中,滴加3-溴-2-甲基丙酰氯。滴完搅拌。冷却,用浓盐酸调至Ph=1～2,乙酸乙酯提取,干燥,过滤。搅拌下滴入二环己胺,然后置冰柜中冷却,抽滤,干燥,异丙醇重结晶,得化合物(I)的二环己胺盐,收率47.1%～48.3%。将其溶于10%硫酸氢钾,加入乙酸乙酯,搅拌,用乙酸乙酯提取,干燥,过滤,蒸干,用乙酸乙酯-正己烷重结晶,得有光学活性的化合物(I),收率85.5%～88.6%,[α]D20-94°～-95.4°。将化合物(I)、氢氧化钠水溶液和三硫代碳钠,在50℃搅拌。冷至室温,过滤,乙酸乙酯提取,干燥,过滤,浓缩,用乙酸乙酯重结晶,得卡托普利,收率65.9%,熔点104～107℃,[α]D20-127°(C=2.0,乙醇)。
用途
抗高血压原料药。
海关数据
共找到1个国家海关数据 >国家/地区名称 | 海关编码 | 更新时间 | 操作 |
|---|---|---|---|
| 中国 | 2933990090 | 2019-03 | 查看 |
上游原料
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