化合物简介
Bexarotene (brand name: Targretin) is an antineoplastic (anti-cancer) agent approved by the U.S.Food and Drug Administration (FDA) (in late 1999) and the European Medicines Agency (EMA) (early 2001) for use as a treatment for cutaneous T cell lymphoma (CTCL). It is a third-generation retinoid.
基本信息
中文名称
蓓萨罗丁
英文名称
bexarotene
中文别名
蓓萨罗汀、4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸
英文别名
LGD1069、LG 69、Targretin、Bexaroten、Lg 1069、Bexarotene、Targretyn、Targret
CAS号
153559-49-0
分子式
C24H28O2
分子量
348.478
精确质量
348.209
PSA
37.3
LOGP
6.1037
编号系统
MDL号
MFCD00932428
物化性质
外观与性状
白色固体
密度
1.042 g/cm3
沸点
489.7ºC at 760 mmHg
熔点
230-231ºC
闪点
229.5ºC
生产方法及用途
生产方法
1. 三氯化铝悬浮于1,2-二氯乙烷,在室温和氨气保护下,加入1,2,3,4-四氢-1,1,4,4,6-五甲基萘和含4-甲氧羰基苯甲酰氯的1,2-二氯乙醚溶液,搅拌。放入冰水,用乙酸乙酯的己烷溶液提取。提取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗,干燥、过滤、浓缩,得到的化合物经柱层析得[4(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯。在室温和氨气保护下,往甲基三苯膦溴化物的苯悬浮液中,加入六甲基二硅氨钾的甲苯溶液,搅拌加入含[4(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯的苯溶液,在室温搅拌。然后通过硅胶过滤,并用乙酸乙酯的己烷溶液洗涤。滤液浓缩,得到的物质柱层析,得4-[1(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘-1-乙烯基]苯甲酸甲酯。将该化合物悬浮于甲醇水溶液中,加入氢氧化钾,冷至室温,用盐酸酸化,用乙酸乙酯的己烷提取。提取液干燥、浓缩、二氯甲烷己烷重结晶,即得蓓萨罗丁。
2. [4-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯的制备 在反应瓶中加入1,2-二氯乙烷300ml和无水三氯化铝(AlC
l3)11.0g(82.5mmol),搅拌悬浮,在氩气保护下,室温搅拌下向该悬浮液中加入1,2,3,4-四氢-1,1,4,4,6-五甲基萘(按文献 的方法制备)15.2g(75mmol)和4-甲酰甲氧基苯甲酰氯15.7g(78.7mmol)的1,2-二氯乙烷150ml溶液,加毕,将反应混合物于室温下搅拌反应过夜.反应液倾入冰水中,用40%乙酸乙酯*/己烷提取,合并有机层,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,再用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,得棕色固体25.6g,将其经过快速色谱纯化[洗脱剂:60%二氯甲烷/己烷],得化合物[4-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯的结晶固体(白色)17.33g,收率64%,mp146~149oC.
3. 4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯的制备 在反应瓶中加入239&苯和甲基三苯基溴化磷1.96g(5.5mmol),在氩气保护下,于室温搅拌下向该悬浮液加入0.5mol/L的双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液12ml(6mmol),将该黄色溶液搅拌5min,加入化合物酮基酯[1.0g(2.74mmol)]的苯(15ml)溶液,溶液变为橙色.把该橙色溶液在室温下搅拌反应3h.将反应混合物 通过硅胶短柱过滤,用40%乙酸乙酯/己烷洗脱干净.滤液减压浓缩,得白色固体4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯77g,收率78%,mp167~168oC
4. 4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸的合成 在反应瓶中加入75%甲醇水溶液20ml和上步反应产物酯4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯0.58g(1.6mmol),搅拌混合成悬浮液.往该悬浮液中加入小粒状KOH 1.0g(17.85mmol).将混合物于70oC搅拌1h.在搅拌过程中,混合物中的固体物将溶解,冷却至室温,用1mol/L盐酸水溶液酸化,然后用80%乙酸乙酯/己烷提取.合并有机层,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得白色固体,将所得白色固体用二氯甲烷/己烷重结晶,得白色晶体4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸420mg,收率91%,mp230~231oC.
2. [4-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯的制备 在反应瓶中加入1,2-二氯乙烷300ml和无水三氯化铝(AlC
l3)11.0g(82.5mmol),搅拌悬浮,在氩气保护下,室温搅拌下向该悬浮液中加入1,2,3,4-四氢-1,1,4,4,6-五甲基萘(按文献 的方法制备)15.2g(75mmol)和4-甲酰甲氧基苯甲酰氯15.7g(78.7mmol)的1,2-二氯乙烷150ml溶液,加毕,将反应混合物于室温下搅拌反应过夜.反应液倾入冰水中,用40%乙酸乙酯*/己烷提取,合并有机层,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,再用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,得棕色固体25.6g,将其经过快速色谱纯化[洗脱剂:60%二氯甲烷/己烷],得化合物[4-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯的结晶固体(白色)17.33g,收率64%,mp146~149oC.
3. 4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯的制备 在反应瓶中加入239&苯和甲基三苯基溴化磷1.96g(5.5mmol),在氩气保护下,于室温搅拌下向该悬浮液加入0.5mol/L的双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液12ml(6mmol),将该黄色溶液搅拌5min,加入化合物酮基酯[1.0g(2.74mmol)]的苯(15ml)溶液,溶液变为橙色.把该橙色溶液在室温下搅拌反应3h.将反应混合物 通过硅胶短柱过滤,用40%乙酸乙酯/己烷洗脱干净.滤液减压浓缩,得白色固体4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯77g,收率78%,mp167~168oC
4. 4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸的合成 在反应瓶中加入75%甲醇水溶液20ml和上步反应产物酯4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-1-乙烯基]苯甲酸甲酯0.58g(1.6mmol),搅拌混合成悬浮液.往该悬浮液中加入小粒状KOH 1.0g(17.85mmol).将混合物于70oC搅拌1h.在搅拌过程中,混合物中的固体物将溶解,冷却至室温,用1mol/L盐酸水溶液酸化,然后用80%乙酸乙酯/己烷提取.合并有机层,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得白色固体,将所得白色固体用二氯甲烷/己烷重结晶,得白色晶体4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸420mg,收率91%,mp230~231oC.
用途
1.类维生素A激动剂。该品可选择性地结合并激活视黄酸类X受体亚型(RXRa,RXRβ,RXRγ)。RXR可与多种受体,如维A受体(RXR)、维生素D受体、甲状腺素受体形成异二聚体。用作皮肤损害的局部治疗,用于患有顽固性早期皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者,或用于其他治疗无效的淋巴瘤患者。
2.本品可选择性地结合并激活视黄酸类(ritinoid)X受体亚型.RXR可与多种受体[如维8酸受体(RAR)、维生素D受体、甲状腺素受体以及过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)]形成异二聚体.这些受体一旦被激活可控制基因表达,控制细胞分化和增生.在体外试验中,本品可抑制某些肿瘤细胞系的生长;在动物模型体内试验中,本品可诱使乳腺瘤消退.两项开放性研究显示,本品对早期及晚期难治性皮肤T-细胞淋巴瘤有效.临床用于口服治疗顽固性皮肤T-细胞淋巴瘤的皮肤症状,其生物利用度较高.
2.本品可选择性地结合并激活视黄酸类(ritinoid)X受体亚型.RXR可与多种受体[如维8酸受体(RAR)、维生素D受体、甲状腺素受体以及过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)]形成异二聚体.这些受体一旦被激活可控制基因表达,控制细胞分化和增生.在体外试验中,本品可抑制某些肿瘤细胞系的生长;在动物模型体内试验中,本品可诱使乳腺瘤消退.两项开放性研究显示,本品对早期及晚期难治性皮肤T-细胞淋巴瘤有效.临床用于口服治疗顽固性皮肤T-细胞淋巴瘤的皮肤症状,其生物利用度较高.
