化合物简介
Sparfloxacin (spar FLOX a sin), trade names Spacin in Bangladesh, Zagam and Zagam Respipac, is a fluoroquinolone antibiotic used in the treatment of bacterial infections. It has a controversial safety profile. Zagam is no longer available in the United States.
基本信息
中文名称
斯帕沙星
英文名称
sparfloxacin
中文别名
5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3,5-二甲基-1-哌嗪基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、磷酸丙吡胺、5-氨基-1-环丙基-7-(cis-3,5-二甲基-1-哌嗪基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、顺-5-氨基-1-环丙基-6,8-二氟一1,4-二氢-7-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸、司帕沙星
英文别名
SULFAMIC ACID、Sparfloxaci、PD 1315-1、Parox、5-amino-1-cyclopropyl-7-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid、cis-5-amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid、Zagam、5-amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid、Sparcin、3-QUINOLINECARBOXYLIC ACID, 5-AMINO-1-CYCLOPROPYL-7-(3,5-DIMETHYL-1-PIPERAZINYL)-6,8-DIFLUORO-1,4-DIHYDRO-4-OXO-, CIS-、Spara、5-amino-1-cyclopropyl-7-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid、SPARFLOXACIN (BASE AND/OR UNSPECIFIED SALTS)、ci978、Sparfloxacin、SPARFLOXACIN, ANTIBIOTIC FOR CULTURE MEDIA USE ONLY、5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid、at4140
CAS号
110871-86-8
分子式
C19H22F2N4O3
分子量
392.4
精确质量
392.166
PSA
100.59
LOGP
3.0566
编号系统
MDL号
MFCD00869619
RTECS号
VB1986500
BRN号
9170271
PubChem号
24880518
物化性质
外观与性状
淡黄色粉末
密度
1.436g/cm3
沸点
640.4ºC at 760mmHg
熔点
265°C
折射率
1.611
储存条件
Store at 0-5ºC
蒸汽压
4.2E-14mmHg at 25°C
安全信息
RTECS号
VB1986500
安全说明
S26-S36
WGK Germany
2
危险类别码
R36/37/38
危险品标志
Xi
生产方法及用途
生产方法
1. 2，3，4，5-四氟苯甲酸溶于1，2-二氯乙烷，在60℃滴加发烟硝酸和浓硫酸(1：1，体积比)的混合液，在70℃反应后放置过夜。将反应液倾入水中，静置分层。水层用二氯乙烷提取，提取液浓缩，残液用四氢呋喃重结晶，得硝化产物(I)，收率60%。该硝化产物和氯化亚砜及数滴二甲基甲酰胺一起，回流至固体全溶。蒸出未反应的氯化亚砜，残液溶于甲苯，在-5-0℃下加到镁条和无水乙醇、四氯化碳、丙二酸二乙酯及甲苯的混合液中，反应后室温过夜。倾人冰水和浓盐酸的混合液，静置分层。水层用甲苯提取。提取液用饱和盐水洗，干燥，减压浓缩。往残液中加入水和浓硫酸，回流，冷却。用二氯甲烷提取，提取液用饱和盐水洗，干燥，浓缩得酯化产物(Ⅱ)，收率90%。酯化产物(1I)、原甲酸三乙酯和醋酐，一起回流，减压浓缩得缩合产物 (Ⅲ)，收率95%。将(Ⅲ)、乙醇和环丙胺，一起回流。回收乙醇，再加入二甲基甲酰胺和无水碳酸钠，90℃反应。冷却，过滤，得环合产物(Ⅳ)，收率71%。铁粉、水和浓盐酸回流，冷至85℃滴加环合产物(Ⅳ)的乙醇溶液，回流。热滤，用乙醇洗铁泥。滤液和洗液合并，蒸出乙醇。冷却，过滤，乙醇重结晶，得还原产物(V)，收率74.8%。还原产物(V)在6mol/L盐酸中回流，冷至室温用20%氢氧化钠调至中性。冷却，过滤，水洗，用乙醇重结晶，得水解产物(Ⅵ)，收率95%。水解产物(Ⅵ)、醋酐和醋酸混合，加数滴浓硫酸，回流。减压浓缩后水洗，用氯仿重结晶，得酰化产物(Ⅶ)，收率90%。酰化产物(Ⅶ)、顺2，6-二甲基哌嗪和吡啶，一起回流。浓缩至干后水洗，乙醇重结晶，得缩合产物(Ⅷ)，收率84%。缩合产物(Ⅷ)和5%氢氧化钠于110℃下反应。用水稀释，稀盐酸调至Ph=9。过滤，用氨水重结晶，得司氟沙星，收率91％，熔点267～270℃(分解)。
2. 2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸的制备在反应瓶中加入2，3，4，5-四氟苯甲酸50g（0.258mol）和二氯乙烷200ml，搅拌加热至6
0 oC，滴加发烟硝酸50ml与浓H2SO450ml混合液，加毕，于7
0 oC搅拌反应5.5h（TLC跟踪）。放置过夜。将反应混合物倒入冰水中，静置分层，水层用1，2-二氯乙烷（20ml
×3）提取，合并有机层，减压蒸除二氯乙烷（回收），剩余物用THF重结晶得淡黄色粉末2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸37.0g，收率60%，mp135~13
6 oC。3. 2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯的制备在反应瓶中加入2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸64.2g（0.27mol）、氯化亚砜29ml（0.4mol），搅拌，加入5滴DMF，加热回流直至固体全部溶解，蒸馏回收未反应的氯化亚砜，剩余物为68.6g，收率98.7%。在干燥的反应瓶中加入无水乙醇25ml、四氯化碳2ml和干燥镁条6.8g（0.28mol），搅拌，当反应开始时加入丙二酸二乙酯43.2g（0.27mol）与无水乙醇25ml、甲苯100ml的混合液，然后在50~6
0 oC反应直至完全，将反应液冷至-5~
0 oC。加入剩余物与甲苯20ml的混合液。加毕，在-5~
0 oC搅拌1h。置于室温过夜。将反应液倒入冰水100ml及浓盐酸10ml混合液中，静置分层。水层用甲苯（40ml
×2）提取，合并甲苯层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压回收甲苯#得二酯化合物。向其中加水100ml及浓H2SO40.2ml，搅拌回流5h。冷却。用二氯甲烷（3ml
×3），提取，合并提取液，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，得黑色油状物2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯74.0g，收率90%，直接用于下步反应，不需进一步纯化。
4. a-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰）-β-乙氧基丙烯酸乙酯的制备将2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯35g（0.113mol）、原甲酸三乙酯29ml（0.174mol）和乙酸酐250ml加到反应瓶中，搅拌回流3h。减压浓缩得a-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰）-β-乙氧基丙烯酸乙酯39.2g，收率95.0%。
5. 1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备在反应瓶中加入39.0g（0.107mol）、乙醇100ml、环丙胺6.2g（0.109mol），搅拌回流（TLC跟踪），3h反应完毕，蒸除乙醇，得剩余物，不经纯化，直接向其中加入DMF200ml、无水Na2CO328.4g（0.268mol）于9
0 oC搅拌反应3h（用TLC跟踪，一般3h反应毕），冷却，过滤，得27.1g，收率71%，mp263~26
5 oC。6. 5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在反应瓶中加入水200ml、铁粉86.1g（1.54mol），搅拌下滴加浓盐酸15ml，加热回流15min，冷至8
5 oC，滴加1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的乙醇溶液【21.9g（61.5mmol）1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯溶于500ml乙醇】，搅拌回流6h（TLC跟踪）。热过滤，铁泥用乙醇（20ml
×3）洗。合并洗液和滤液，浓缩回收乙醇，冷却#过滤，固体用乙醇重结晶，得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯15.0g，收率74.8%，mp218.5~220.
5 oC。7. 5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在反应瓶中加入5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯19.7g（60.4mol）和6mol/L盐酸100ml，搅拌回流2h（TLC跟踪）。冷至温，用20%NaOH溶液调至pH中性，冷却，过滤，滤饼用水洗，乙醇重结晶得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸17.1g，收率95%，mp274.5~27
6 oC。8. 5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在反应瓶中加入5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸10g（33.6mmol）、乙酸酐20g（196mmol）、乙酸200ml，加5滴浓H2SO4，搅拌下回流1.5h（TLC跟踪）。减压浓缩，剩余物用水洗，氯仿重结晶，得5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸10.3g，收率90.0%，mp247~24
8 oC（文献【12】报道mp247~24
8 oC）。9. 5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在反应瓶中加入5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸3.0g（8.82mmol）、顺-2，6-二甲基哌嗪1.3g（11.4mmol）和吡啶20ml，搅拌回流2h（TLC跟踪）。浓缩至干，剩余物用水洗，乙醇重结晶，得5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸3.3g，收率84%，mp262~26
5 oC（分解）。【文献【12】报道mp262~266oC（分解）】。10. 司氟沙星的合成在反应瓶中加入5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸1.8g（4.14mmol）和5%NaOH溶液10ml，于11
0 oC搅拌反应1h。用水稀释，用稀盐酸调至Ph9，过滤，用氨水重结晶，得司氟沙星1.5g，收率91%，mp267~27
0 oC（分解）【文献【12】报道mp266~26
9 oC（分解）】。
2. 2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸的制备在反应瓶中加入2，3，4，5-四氟苯甲酸50g（0.258mol）和二氯乙烷200ml，搅拌加热至6
0 oC，滴加发烟硝酸50ml与浓H2SO450ml混合液，加毕，于7
0 oC搅拌反应5.5h（TLC跟踪）。放置过夜。将反应混合物倒入冰水中，静置分层，水层用1，2-二氯乙烷（20ml
×3）提取，合并有机层，减压蒸除二氯乙烷（回收），剩余物用THF重结晶得淡黄色粉末2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸37.0g，收率60%，mp135~13
6 oC。3. 2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯的制备在反应瓶中加入2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸64.2g（0.27mol）、氯化亚砜29ml（0.4mol），搅拌，加入5滴DMF，加热回流直至固体全部溶解，蒸馏回收未反应的氯化亚砜，剩余物为68.6g，收率98.7%。在干燥的反应瓶中加入无水乙醇25ml、四氯化碳2ml和干燥镁条6.8g（0.28mol），搅拌，当反应开始时加入丙二酸二乙酯43.2g（0.27mol）与无水乙醇25ml、甲苯100ml的混合液，然后在50~6
0 oC反应直至完全，将反应液冷至-5~
0 oC。加入剩余物与甲苯20ml的混合液。加毕，在-5~
0 oC搅拌1h。置于室温过夜。将反应液倒入冰水100ml及浓盐酸10ml混合液中，静置分层。水层用甲苯（40ml
×2）提取，合并甲苯层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压回收甲苯#得二酯化合物。向其中加水100ml及浓H2SO40.2ml，搅拌回流5h。冷却。用二氯甲烷（3ml
×3），提取，合并提取液，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，得黑色油状物2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯74.0g，收率90%，直接用于下步反应，不需进一步纯化。
4. a-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰）-β-乙氧基丙烯酸乙酯的制备将2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯35g（0.113mol）、原甲酸三乙酯29ml（0.174mol）和乙酸酐250ml加到反应瓶中，搅拌回流3h。减压浓缩得a-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰）-β-乙氧基丙烯酸乙酯39.2g，收率95.0%。
5. 1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备在反应瓶中加入39.0g（0.107mol）、乙醇100ml、环丙胺6.2g（0.109mol），搅拌回流（TLC跟踪），3h反应完毕，蒸除乙醇，得剩余物，不经纯化，直接向其中加入DMF200ml、无水Na2CO328.4g（0.268mol）于9
0 oC搅拌反应3h（用TLC跟踪，一般3h反应毕），冷却，过滤，得27.1g，收率71%，mp263~26
5 oC。6. 5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在反应瓶中加入水200ml、铁粉86.1g（1.54mol），搅拌下滴加浓盐酸15ml，加热回流15min，冷至8
5 oC，滴加1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的乙醇溶液【21.9g（61.5mmol）1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯溶于500ml乙醇】，搅拌回流6h（TLC跟踪）。热过滤，铁泥用乙醇（20ml
×3）洗。合并洗液和滤液，浓缩回收乙醇，冷却#过滤，固体用乙醇重结晶，得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯15.0g，收率74.8%，mp218.5~220.
5 oC。7. 5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在反应瓶中加入5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯19.7g（60.4mol）和6mol/L盐酸100ml，搅拌回流2h（TLC跟踪）。冷至温，用20%NaOH溶液调至pH中性，冷却，过滤，滤饼用水洗，乙醇重结晶得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸17.1g，收率95%，mp274.5~27
6 oC。8. 5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在反应瓶中加入5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸10g（33.6mmol）、乙酸酐20g（196mmol）、乙酸200ml，加5滴浓H2SO4，搅拌下回流1.5h（TLC跟踪）。减压浓缩，剩余物用水洗，氯仿重结晶，得5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸10.3g，收率90.0%，mp247~24
8 oC（文献【12】报道mp247~24
8 oC）。9. 5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在反应瓶中加入5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸3.0g（8.82mmol）、顺-2，6-二甲基哌嗪1.3g（11.4mmol）和吡啶20ml，搅拌回流2h（TLC跟踪）。浓缩至干，剩余物用水洗，乙醇重结晶，得5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸3.3g，收率84%，mp262~26
5 oC（分解）。【文献【12】报道mp262~266oC（分解）】。10. 司氟沙星的合成在反应瓶中加入5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸1.8g（4.14mmol）和5%NaOH溶液10ml，于11
0 oC搅拌反应1h。用水稀释，用稀盐酸调至Ph9，过滤，用氨水重结晶，得司氟沙星1.5g，收率91%，mp267~27
0 oC（分解）【文献【12】报道mp266~26
9 oC（分解）】。
用途
本品为喹诺酮类抗菌药系广谱抗菌药，对革兰阳性细菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌有明显抗菌作用。
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