化合物简介
Abacavir (ABC) is an antiretroviral medication used to prevent and treat HIV/AIDS. Viral strains that are resistant to zidovudine (AZT) or lamivudine (3TC) are generally, but not always, sensitive to abacavir.
基本信息
中文名称
阿巴卡韦
英文名称
abacavir
中文别名
阿巴卡维、(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、阿巴卡韦硫酸盐
英文别名
Abacavir、(1S,4R)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
CAS号
136470-78-5
分子式
C14H18N6O
分子量
286.332
精确质量
286.154
PSA
101.88
LOGP
1.7465
编号系统
MDL号
MFCD00903850
物化性质
外观与性状
黄色至浅棕色透明液体，带有硫醇的臭味。
密度
1.7g/cm3
沸点
636ºC at 760 mmHg
闪点
338.4ºC
折射率
1.864
储存条件
0-6°C
蒸汽压
4.77E-17mmHg at 25°C
安全信息
RTECS号
TE3850000
安全说明
S36/37; S45; S60; S61
危险类别码
R21; R23/25; R43; R50/53
危险品运输编码
UN 2810
危险类别
6.1(b)
包装等级
III
危险品标志
T; N
生产方法及用途
生产方法
1.乙酰氨基环己-2-烯甲醇乙酸酯和氢氧化钡八水合物溶于水,在氮气保护下搅拌反应,用二氧化碳中和反应液,过滤,滤液浓缩。得到的物质和2-氨基4,6-二氯嘧啶及三乙胺在正丁醇中搅拌反应,加入盐酸,浓缩至干,得到的物质溶于氯仿。过滤除去未反应的2-氨基-4,6-二氯嘧啶,用氯仿洗涤。氯仿层合并,浓缩,经过柱层析,将柱层析分离得到的产物和乙酸钠三水合物溶于乙酸水溶液中,缓慢加入由4-氯苯重氮盐酸盐、浓盐酸、水和硝酸钠所形成的冷的溶液,搅拌,过滤收集沉淀,水洗,得到产物4-[2-氨基-6-氯-5-(4,5-(4-氯苯基)偶氮-4-嘧啶基]氨基-2-环己烯-1-甲醇。将该产物悬浮于乙醇中,加入乙酸水溶液,在氮气下回流,分批加入锌粉反应。过滤除去未反应的锌,滤液浓缩,得到的物质柱层析提纯,得4-[(2,5-二氨基-4-氯-6-嘧啶基)氨基]-2-环己烯-1-甲醇。将其溶于乙酸二乙氧基甲酯中,回流。在真空下蒸出溶剂,加入二氧六环和盐酸,室温搅拌、冷却,用氢氧化钠中和至pH=7,再用3∶1的氯仿/甲醇提取。有机层用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到的物质柱层析,得4-(2-氨基-6-氯-9-N-嘌呤-9-基)-2-环己烯-1-甲醇。该产物溶于乙醇,加入环丙胺,在氮气下反应6h。浓缩,加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液。水层用氯仿提取,浓缩,柱层析分离,即得产物。
2. 推荐文献[8,10,25]的合成路线和方法。
(1)exo-(+-)-6-溴-氧杂双环 庚烷-3-酮(030
-1)的制备 在反应瓶中加入二甲基亚砜(DMSO)0.64ml(9.0mmol)和三氯甲烷(CHC
L3)15ml,搅拌下降温至
0 oC ,搅拌滴加溴代三甲基硅烷(trimethysily bro-mide,TMSBr)1.2ml(9.1mmol),保持在
0 oC 搅拌3h.再滴加环戊-6-烯羧酸(cyclopent-3-ene-carboxylicacid)0.784g(7mmol)的三氯甲烷5ml溶液,于15min内滴完,搅拌反应10min.向反应混合物中加入二异丙基乙胺1.57ml(9.0mmol),然后搅拌回流反应12h.冷却至室温,应混合物用CH2CL230ml稀释,搅拌 均匀后,用水(40ml
*2)洗涤,再用盐水40ml洗涤,振摇后静置分层,有机层用无水MgSO4干燥,过滤,将滤液减压蒸除溶剂,剩余物进行真空蒸馏,收集150~16
0 o/13.3Pa馏分,得油状物030-
1 1.276g,收率95%;bp150~16
0 oC /0.1mmHg(13.3Pa).
(2).(1a,3B,4a)-(+-)-3-溴-4-羟基环戊烷甲醇(030
-2)的制备 在反应瓶中加入化合物030-
1 1.74g(9.11mmol)和干燥的THF20ml,搅拌溶解,在氩气保护下,搅拌降温至-2
5 oC (用CCl4/干冰浴冷却),保持在-2
5 oC 下搅拌滴加3.46mol/dm3的双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠{[(CH3OCH2CH2O)2ALH2]Na}的甲苯溶液2.7ml(9.3mmol),控制15s内滴完,滴毕,继续搅拌2min.向反应混合物加水0.34ml,随即加入150g/L的NaOH水溶液0.34ml,再加水1ml,将反应混合物过滤,滤液用乙酸乙酯10ml稀释,再用饱和NH4Cl水溶液稀释,用乙酸乙酯(15ml
*2)提取,合并有机层,无水MgSO4干燥,过滤,将滤液减压下蒸除溶剂,得剩余物030-2粗品1.67g,为无色油状物,收率94%,无需进一步纯化,直接用于下步反应.Rf0.25(20%乙酸乙酯/乙醚).
(3).(1a,3a,5a)-6-氧杂双环 己烷-3-甲醇(030
-3)的制备 在反应瓶中加入上步粗制的化合物030-
2 187mg和甲醇2ml,搅拌溶解,往该溶液中加入K2CO
3 451mg(3.26mmol)(加时,一次性加入),将混合物搅拌反应12h.过滤,将滤液减压蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:15%乙醚/石油醚),首先得油状的内消旋环氧化物030-
3 41mg,收率35%,随后得未变化的溴代二醇(030
-2)92mg.030-3:Rf0.30(乙醚).
(4)(1S)-顺式-4-羟基-2-环戊烯-1-甲醇双乙酸酯[即(1S,4R)-1-乙酰氧基-4-(乙酰氧甲基)-环戊基-2-烯](030
-5)的制备 在反应瓶中加入(1S,2R)-去甲麻黄碱[(1S,2R)-norephedrine]的苯/THF溶液[888mg(5.87mmol)(1S,2R)-去甲麻黄碱溶于体积比为15:10的苯/THF],搅拌下于
0 oC 滴加丁基锂的己烷溶液(2.5mol/L)6.5ml(16.2mmol),滴毕,搅拌30min.滴加化合物030-
3 200mg(1.75mmol)的THF 3ml溶液,在15min滴加完.滴毕,自然升温至室温,在室温搅拌反应过夜.加入甲醇10ml,反应液搅拌均匀后,通过硅藻土[Celite 545(Fluka)]过滤,滤液在减压下蒸除溶剂,剩余物用1gSiO2吸附,然后用抽吸快速色谱纯化(度洗脱剂:(乙醚-10%乙醚/乙酸乙酯, 40ml fractions).得油状物030-
4 115mg,收率57%.
(5).(1S,4R)-4-羟基-3-环戊烯-1-甲醇双乙酸酯[即(1S,4R)-1-乙酰氧基-4-(乙酰氧甲基)-环戊基-2-烯](030
-5)的制备 在反应瓶中加入030-
4 391mg(3.4mmol)、乙酸酐1.3ml(14mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)40mg(0.3mmol)的吡啶20ml溶液,上述物料时应在搅拌下,并控制温度在2
5 oC ,加好物料仍控制温度在2
5 oC 搅拌反应12h.将反应混合物用乙醚100ml释,搅拌均匀后,反应混合物的乙醚溶液用水100ml洗涤,再用饱和的NH4CL水溶液(100ml
*2)洗涤,最后用盐水100ml洗涤.分取有机层,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液于减压下蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:35%乙醚/石油醚混合溶剂),得白色半固体的030-
5 660mg,收率97%,Rf0.30(35%乙醚/石油醚).
(6).2-氨基-6-(环丙氨基)9H-嘌呤(030
-8)的制备 在反应瓶中加入2-氨基-6-氯嘌呤(030
-6)(外购或按文献 的方法制备)5.0g(0.0295mol)和甲醇15ml,搅拌混合,再加入环丙胺(030
-7)12.5ml(10.3g,0.1804mol),将该悬浮液加热至回流,搅拌回流反应28h.降温至4
0 oC ,然后真空下蒸出过量的环丙胺和溶剂,得黄-橙色泡沫状物。将泡沫状物用异丙醇200ml和甲醇50ml溶解,搅拌下加入K2CO
3 5.0g(0.0362mol),冷至0~
5 oC ,在该温度下搅拌30min.过滤,滤液浓缩,剩余物于4
5 oC 真空下干燥64h.得橙色泡沫状物7.11g.将该泡物用乙腈71.1ml和异丙醇71.1ml重结晶,过滤,滤饼在真空下干燥(45 oC)则得到淡橙色固体030-
8 4.42g(或者可先用小样摸索重结晶,即取泡沫状物 1g比例用乙腈和异丙醇混合溶剂重结晶),收率:78.8%,mp150~152 oC.
(7).(1S,4R)- 4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]环戊烯(基)-1-甲醇(阿巴卡韦)030的合成 在反应瓶中加入030-
8 1.0g(0.0053mol)、碳酸铯1.75g(0.0054mol)和干燥的DMSO 50ml,在N2保护下,搅拌升温至6
0 oC ,并在该温度下搅拌2h.将混合物冷至室温,然后加入四(三苯基磷)合钯(TTP)[0.85(0.00074mol)]和化合物030-5[0.79g(0.0034mol)]的DMSO(10ml)溶液,搅拌加热至6
5 oC ,持65 oC 下搅拌反应2.25h.混合液中即含化合物030-
9. 向混合液中加入甲醇100ml和K2CO
3 2.10g,将混合物于4
0 oC 搅拌反应45min.此时有固体沉淀,将其通过硅藻土层过滤,滤液于9
0 oC 下真空蒸发至小体积,剩余胶状物用二氯甲烷(100ml
*2)捣磨,得棕色固体剩余物经硅胶(Merck 93
85)柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(积比9
:1)],得黄色泡沫状物03
0 0.26 g,收率26.8
2. 推荐文献[8,10,25]的合成路线和方法。
(1)exo-(+-)-6-溴-氧杂双环 庚烷-3-酮(030
-1)的制备 在反应瓶中加入二甲基亚砜(DMSO)0.64ml(9.0mmol)和三氯甲烷(CHC
L3)15ml,搅拌下降温至
0 oC ,搅拌滴加溴代三甲基硅烷(trimethysily bro-mide,TMSBr)1.2ml(9.1mmol),保持在
0 oC 搅拌3h.再滴加环戊-6-烯羧酸(cyclopent-3-ene-carboxylicacid)0.784g(7mmol)的三氯甲烷5ml溶液,于15min内滴完,搅拌反应10min.向反应混合物中加入二异丙基乙胺1.57ml(9.0mmol),然后搅拌回流反应12h.冷却至室温,应混合物用CH2CL230ml稀释,搅拌 均匀后,用水(40ml
*2)洗涤,再用盐水40ml洗涤,振摇后静置分层,有机层用无水MgSO4干燥,过滤,将滤液减压蒸除溶剂,剩余物进行真空蒸馏,收集150~16
0 o/13.3Pa馏分,得油状物030-
1 1.276g,收率95%;bp150~16
0 oC /0.1mmHg(13.3Pa).
(2).(1a,3B,4a)-(+-)-3-溴-4-羟基环戊烷甲醇(030
-2)的制备 在反应瓶中加入化合物030-
1 1.74g(9.11mmol)和干燥的THF20ml,搅拌溶解,在氩气保护下,搅拌降温至-2
5 oC (用CCl4/干冰浴冷却),保持在-2
5 oC 下搅拌滴加3.46mol/dm3的双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠{[(CH3OCH2CH2O)2ALH2]Na}的甲苯溶液2.7ml(9.3mmol),控制15s内滴完,滴毕,继续搅拌2min.向反应混合物加水0.34ml,随即加入150g/L的NaOH水溶液0.34ml,再加水1ml,将反应混合物过滤,滤液用乙酸乙酯10ml稀释,再用饱和NH4Cl水溶液稀释,用乙酸乙酯(15ml
*2)提取,合并有机层,无水MgSO4干燥,过滤,将滤液减压下蒸除溶剂,得剩余物030-2粗品1.67g,为无色油状物,收率94%,无需进一步纯化,直接用于下步反应.Rf0.25(20%乙酸乙酯/乙醚).
(3).(1a,3a,5a)-6-氧杂双环 己烷-3-甲醇(030
-3)的制备 在反应瓶中加入上步粗制的化合物030-
2 187mg和甲醇2ml,搅拌溶解,往该溶液中加入K2CO
3 451mg(3.26mmol)(加时,一次性加入),将混合物搅拌反应12h.过滤,将滤液减压蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:15%乙醚/石油醚),首先得油状的内消旋环氧化物030-
3 41mg,收率35%,随后得未变化的溴代二醇(030
-2)92mg.030-3:Rf0.30(乙醚).
(4)(1S)-顺式-4-羟基-2-环戊烯-1-甲醇双乙酸酯[即(1S,4R)-1-乙酰氧基-4-(乙酰氧甲基)-环戊基-2-烯](030
-5)的制备 在反应瓶中加入(1S,2R)-去甲麻黄碱[(1S,2R)-norephedrine]的苯/THF溶液[888mg(5.87mmol)(1S,2R)-去甲麻黄碱溶于体积比为15:10的苯/THF],搅拌下于
0 oC 滴加丁基锂的己烷溶液(2.5mol/L)6.5ml(16.2mmol),滴毕,搅拌30min.滴加化合物030-
3 200mg(1.75mmol)的THF 3ml溶液,在15min滴加完.滴毕,自然升温至室温,在室温搅拌反应过夜.加入甲醇10ml,反应液搅拌均匀后,通过硅藻土[Celite 545(Fluka)]过滤,滤液在减压下蒸除溶剂,剩余物用1gSiO2吸附,然后用抽吸快速色谱纯化(度洗脱剂:(乙醚-10%乙醚/乙酸乙酯, 40ml fractions).得油状物030-
4 115mg,收率57%.
(5).(1S,4R)-4-羟基-3-环戊烯-1-甲醇双乙酸酯[即(1S,4R)-1-乙酰氧基-4-(乙酰氧甲基)-环戊基-2-烯](030
-5)的制备 在反应瓶中加入030-
4 391mg(3.4mmol)、乙酸酐1.3ml(14mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)40mg(0.3mmol)的吡啶20ml溶液,上述物料时应在搅拌下,并控制温度在2
5 oC ,加好物料仍控制温度在2
5 oC 搅拌反应12h.将反应混合物用乙醚100ml释,搅拌均匀后,反应混合物的乙醚溶液用水100ml洗涤,再用饱和的NH4CL水溶液(100ml
*2)洗涤,最后用盐水100ml洗涤.分取有机层,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液于减压下蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:35%乙醚/石油醚混合溶剂),得白色半固体的030-
5 660mg,收率97%,Rf0.30(35%乙醚/石油醚).
(6).2-氨基-6-(环丙氨基)9H-嘌呤(030
-8)的制备 在反应瓶中加入2-氨基-6-氯嘌呤(030
-6)(外购或按文献 的方法制备)5.0g(0.0295mol)和甲醇15ml,搅拌混合,再加入环丙胺(030
-7)12.5ml(10.3g,0.1804mol),将该悬浮液加热至回流,搅拌回流反应28h.降温至4
0 oC ,然后真空下蒸出过量的环丙胺和溶剂,得黄-橙色泡沫状物。将泡沫状物用异丙醇200ml和甲醇50ml溶解,搅拌下加入K2CO
3 5.0g(0.0362mol),冷至0~
5 oC ,在该温度下搅拌30min.过滤,滤液浓缩,剩余物于4
5 oC 真空下干燥64h.得橙色泡沫状物7.11g.将该泡物用乙腈71.1ml和异丙醇71.1ml重结晶,过滤,滤饼在真空下干燥(45 oC)则得到淡橙色固体030-
8 4.42g(或者可先用小样摸索重结晶,即取泡沫状物 1g比例用乙腈和异丙醇混合溶剂重结晶),收率:78.8%,mp150~152 oC.
(7).(1S,4R)- 4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]环戊烯(基)-1-甲醇(阿巴卡韦)030的合成 在反应瓶中加入030-
8 1.0g(0.0053mol)、碳酸铯1.75g(0.0054mol)和干燥的DMSO 50ml,在N2保护下,搅拌升温至6
0 oC ,并在该温度下搅拌2h.将混合物冷至室温,然后加入四(三苯基磷)合钯(TTP)[0.85(0.00074mol)]和化合物030-5[0.79g(0.0034mol)]的DMSO(10ml)溶液,搅拌加热至6
5 oC ,持65 oC 下搅拌反应2.25h.混合液中即含化合物030-
9. 向混合液中加入甲醇100ml和K2CO
3 2.10g,将混合物于4
0 oC 搅拌反应45min.此时有固体沉淀,将其通过硅藻土层过滤,滤液于9
0 oC 下真空蒸发至小体积,剩余胶状物用二氯甲烷(100ml
*2)捣磨,得棕色固体剩余物经硅胶(Merck 93
85)柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(积比9
:1)],得黄色泡沫状物03
0 0.26 g,收率26.8
用途
阿巴卡韦原料药功能抗爱滋病辅助药物。
合成路线
上游原料
共找到38个上游原料 >