化合物简介
奥美沙坦（英语：olmesartan (商品名：Benicar (美国)、Olmetec (欧洲)) 是一款血管紧张素II受体拮抗剂药物，用于治疗高血压症。 前体药物奥美沙坦酯在国际市场上以日本第一三共制药生产的品牌、印度基达斯卡迪拉公司（Zydus Cadila）生产的Olmy牌 以及印度兰伯西实验室有限公司生产的Olvance品牌。
基本信息
中文名称
奥美沙坦酯
英文名称
Olmesartan medoxomil
中文别名
2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2,3-碳酸酯、野生地榆提取物
英文别名
Olmesartan Medoxomil
CAS号
144689-63-4
分子式
C29H30N6O6
分子量
558.585
精确质量
558.223
PSA
162.16
LOGP
4.17
编号系统
MDL号
MFCD00944911
物化性质
外观与性状
白色至灰白色结晶粉末
密度
1.38 g/cm3
沸点
804.2ºC at 760 mmHg
熔点
180°C
闪点
180°C
折射率
1.666
蒸汽压
0mmHg at 25°C
安全信息
安全说明
S37/39; S26; S39
危险类别码
R36/38; R41; R38
海关编码
2934999090
危险品标志
Xi
生产方法及用途
生产方法
碳酸钾溶于二甲基乙酰胺,在60℃搅拌下,滴加含4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴的二甲基乙酰胺溶液,搅拌反应,经处理得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4,2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯.将其和75%乙酸水溶液一起在60℃搅拌,经处理得到奥美沙坦.
1. 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(由2,3-二氨基马来腈与原丁酸三乙酯缩合环合后再水解而制得)80g、无水乙醇1000ml和催化量的浓硫酸.搅拌升温至回流,在该回流条件下,搅拌反应16h.将反应液浓缩至体积400ml.冷却至室温,将反应液转移至装有机械搅拌和水浴冷却的烧杯中,加乙酸乙酯400ml、水600ml,然后分批加碳酸氢钠固体调溶液pH至中性.分取有机层,水层再用乙酸乙酯(200ml
×3)提取,合并有机层,用水洗一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯81g.
2. CH
3 MgI乙醚溶液的制备(碘化甲基镁是格氏试剂,制备好供下步反应使用) 在反应瓶中装置搅拌器、温度计、回流冷凝管,向反应瓶(干燥的)中加入干燥镁粉18.88g和干燥乙醚100ml,于室温搅拌下滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液.加毕,搅拌回流15min.即得碘化甲基镁乙醚溶液,密封冷却存放备用.
3. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备 在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯40g和乙醚800ml,搅拌溶解后,滴加CH3MgI乙醚溶液(上述制备的一批量),滴毕.再将反应混合物室温搅拌1h.加乙酸乙酯200ml,滴加饱和氯化铵水溶液350ml,再加水200ml,分取有机层,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂的滤液进行减压蒸除溶剂,得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯36.3g油状物.
4. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯73.35g、丙酮150ml、10%NaOH水溶液367ml. 搅拌升温至回流,搅拌回流反应2h.将反应液用冰浴冷却至0oC,加浓盐酸调溶液至中性,再搅拌30min后,抽滤,洗净滤饼,抽干,干燥#得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸33.46g.
5. 4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸0.25g和48%氢溴酸10.0ml,搅拌升温至回流,在回流下保温搅拌反应14h.将反应液冷却至室温,用40%NaOH水溶液调至pH>
8.室温下继续搅拌30min.抽滤,将滤饼洗净,抽干,干燥,得粗品,粗品经硅胶柱色谱纯化,得4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮0.27g.
6. 4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮的制备 在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮0.3g、4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴0.86g、K2CO
3 0.43g和二甲基甲酰胺(DMF)20ml.于室温搅拌反应18h.将反应液转移至分液漏斗中,加入乙酸乙酯200ml、水100ml,充分摇匀,分取乙酸乙酯层,水层再用乙酸乙酯(20ml
×3)提取,合并有机层,用水洗,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂,将滤液蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比为80
:1)],得0.75g.
7. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸的制备 在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮3.0g、10%NaOH水溶液10ml和丙酮30ml,升温至回流#搅拌回流反应10h.冷却至室温,反应液用浓盐酸调至pH呈中性,再用乙酸乙酯(30ml
×4)提取,合并有机层,用饱和NaCl水溶液洗涤一次,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸,得2.85g.
8. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸2.50g、DMF20ml、K2CO
3 0.53g和4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯0.7g.搅拌升温至内温50oC ,在该温度下搅拌反应1h.将反应液转移至分液漏斗中,加乙酸乙酯40ml和水100ml,充分振摇后静置分层,分取有机层,水层再用乙酸乙酯(20ml
×3)提取.合并有机层用饱和食盐水洗涤一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得剩余物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯2.47g.
9. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1,1’-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(!奥美沙坦酯)的合成 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯1.83g、75%乙酸水溶液20ml,搅拌升温至45oC,维持在45oC搅拌反应6h.将反应液冷却至5oC ,抽滤,滤液在旋转蒸发器蒸干,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比15
:1)],得0.96g,mp187.0oC.
1. 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(由2,3-二氨基马来腈与原丁酸三乙酯缩合环合后再水解而制得)80g、无水乙醇1000ml和催化量的浓硫酸.搅拌升温至回流,在该回流条件下,搅拌反应16h.将反应液浓缩至体积400ml.冷却至室温,将反应液转移至装有机械搅拌和水浴冷却的烧杯中,加乙酸乙酯400ml、水600ml,然后分批加碳酸氢钠固体调溶液pH至中性.分取有机层,水层再用乙酸乙酯(200ml
×3)提取,合并有机层,用水洗一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯81g.
2. CH
3 MgI乙醚溶液的制备(碘化甲基镁是格氏试剂,制备好供下步反应使用) 在反应瓶中装置搅拌器、温度计、回流冷凝管,向反应瓶(干燥的)中加入干燥镁粉18.88g和干燥乙醚100ml,于室温搅拌下滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液.加毕,搅拌回流15min.即得碘化甲基镁乙醚溶液,密封冷却存放备用.
3. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备 在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯40g和乙醚800ml,搅拌溶解后,滴加CH3MgI乙醚溶液(上述制备的一批量),滴毕.再将反应混合物室温搅拌1h.加乙酸乙酯200ml,滴加饱和氯化铵水溶液350ml,再加水200ml,分取有机层,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂的滤液进行减压蒸除溶剂,得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯36.3g油状物.
4. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯73.35g、丙酮150ml、10%NaOH水溶液367ml. 搅拌升温至回流,搅拌回流反应2h.将反应液用冰浴冷却至0oC,加浓盐酸调溶液至中性,再搅拌30min后,抽滤,洗净滤饼,抽干,干燥#得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸33.46g.
5. 4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸0.25g和48%氢溴酸10.0ml,搅拌升温至回流,在回流下保温搅拌反应14h.将反应液冷却至室温,用40%NaOH水溶液调至pH>
8.室温下继续搅拌30min.抽滤,将滤饼洗净,抽干,干燥,得粗品,粗品经硅胶柱色谱纯化,得4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮0.27g.
6. 4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮的制备 在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮0.3g、4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴0.86g、K2CO
3 0.43g和二甲基甲酰胺(DMF)20ml.于室温搅拌反应18h.将反应液转移至分液漏斗中,加入乙酸乙酯200ml、水100ml,充分摇匀,分取乙酸乙酯层,水层再用乙酸乙酯(20ml
×3)提取,合并有机层,用水洗,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂,将滤液蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比为80
:1)],得0.75g.
7. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸的制备 在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并 咪唑-6-酮3.0g、10%NaOH水溶液10ml和丙酮30ml,升温至回流#搅拌回流反应10h.冷却至室温,反应液用浓盐酸调至pH呈中性,再用乙酸乙酯(30ml
×4)提取,合并有机层,用饱和NaCl水溶液洗涤一次,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸,得2.85g.
8. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸2.50g、DMF20ml、K2CO
3 0.53g和4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯0.7g.搅拌升温至内温50oC ,在该温度下搅拌反应1h.将反应液转移至分液漏斗中,加乙酸乙酯40ml和水100ml,充分振摇后静置分层,分取有机层,水层再用乙酸乙酯(20ml
×3)提取.合并有机层用饱和食盐水洗涤一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得剩余物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯2.47g.
9. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1,1’-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(!奥美沙坦酯)的合成 在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯1.83g、75%乙酸水溶液20ml,搅拌升温至45oC,维持在45oC搅拌反应6h.将反应液冷却至5oC ,抽滤,滤液在旋转蒸发器蒸干,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比15
:1)],得0.96g,mp187.0oC.
用途
抗高血压药,治疗轻中度原发性高血压的疗效良好，不良反应发生率低。
海关数据
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| 中国 | 2934999090 | 2019-03 | 查看 |
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