基本信息
中文名称
莫西沙星
英文名称
Moxifloxacin
中文别名
英文别名
Moxifloxacin、MAXIOFFOXACIN、Avdox
CAS号
151096-09-2
分子式
C21H24FN3O4
分子量
401.431
精确质量
401.175
PSA
83.8
LOGP
2.7643
编号系统
EINECS号
604-773-0
物化性质
外观与性状
近乎于白色晶体粉末
密度
1.408 g/cm3
沸点
636.4ºC at 760 mmHg
熔点
193-195°C(lit.)
闪点
338.7ºC
折射率
1.633
蒸汽压
4.56E-17mmHg at 25°C
安全信息
安全说明
S26-S37/39
危险类别码
R22
WGK Germany
3
海关编码
29329970
危险品标志
Xn
生产方法及用途
生产方法
推荐如下合成路线,中间体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸与硼的螯合物按文献方法制备.
(1).6-苄基-吡咯并吡啶-5,7-二酮的制备在反应瓶中加入75.15g(0.45mol)和乙酸酐170ml(1.8mol),加热微回流搅拌反应4.5h.减压浓缩至干,剩余物加二烷100ml,搅拌加热至7
0 oC,待溶解后减压蒸除溶剂,得白色固体.直接进行下步反应.在反应瓶中加入二烷200ml和上步骤所得白色固体，室温搅拌下滴加苄基胺（PhCH2N
H2）49.2ml(0.45mol),约30min滴完,继续在室温搅拌1.5h.减压浓缩至干,剩余物中加入乙酸酐191ml(2.03mol)和乙酸钠5.54g(0.068mol),升温至12
5 oC,在该温度保持搅拌3.5h.冷至室温,过滤,滤饼水洗,乙醇洗,抽干,干燥,得白色固体92.3g.滤液减压浓缩至体积40ml,室温放置过夜析晶,回收6.02g,共得98.3g,收率91.8%,mp161~163 oC.
(2) 6-苄基-六氢-吡咯并吡啶-5,7-二酮的制备在高压釜中加入20g(0.084mol)、THF150ml和5%Pd/C 2.5g,用N2置换釜内空气三次,氢气置换N2三次,充氢(8
5 oC/8Mpa)反应,直至不吸氢为止(大约5h),冷却,放余压,滤除反应液中Pd/C,滤液减压浓缩至干,得黄色油状物粗品20.42g,不要纯化,直接进行下步反应.
(3)6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的制备在反应瓶中于氮气保护下加入THF 500ml和LiAlH
4 10.3g(0.27mol),并在搅拌下和氮气保护下滴加上步无水THF(60ml)溶液,加毕,搅拌缓慢升温至回流,搅拌回流16h.冷至室温,慢慢加入水10.5ml和THF100ml,滴加5%NaOH25ml,加毕,搅拌回流1h.冷却至室温,过滤,滤渣用THF洗，滤液及洗液合并，减压浓缩至干，得棕色黏稠状液体17.0g,收率93.7%.
(4) (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的制备在反应瓶中加入L-(+)-酒石酸21.1g(0.141mol)、DMF60ml,搅拌加热到8
0 oC溶解,30min内滴加[19.0g(0.088mol)]的DMF(20ml)溶液,同温度下搅拌1h,冷却至室温后再搅拌1h,放置过夜.过滤,滤饼用DMF洗,乙醇洗,用乙二醇单甲醚重结晶,得(R,R)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的L-酒石酸盐白色晶体13.6g,收率84.4%,mp112~12
0 oC .合并滤液和重结晶洗液,减压浓缩至干,剩余物中加水50ml,搅拌下加入30%NaOH水溶液50ml,干90~10
0 oC 搅拌1h.冷却至室温,除去少量漂浮的黑色黏稠物,用环己烷(150ml
*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得棕色液体10g,待用.在反应瓶中加入D-(-)-酒石酸11.0g(0.073mol)和DMF 35ml,搅拌加热至8
0 oC 溶解,于30min内滴加上述所得之棕色液体的DMF(15ml)溶液,同温搅拌1h.自然冷却至室温后再搅拌1h,放置过夜.过滤,滤饼用(S,S)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的D-酒石酸盐12.5g,收率77.6%,mp112~120 oC(S,S)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的D-酒石酸盐12.5g(0.034mol)加到反应瓶,加水40ml,搅拌溶解,搅拌下加入30%NaOH水溶液11ml,室温搅拌1h.用环己烷(150ml
*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得黄色黏稠液(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶 6.6g,收率89.4%.
(5).(S,S)-八氢-6H-吡咯并吡啶的制备在高压釜加入(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶 6.5g(0.03mol)和甲醇50ml,搅拌溶解,加入5%Pd/C 1.35g,于9
0 oC /9MPa下氢化(操作同
(2))16h.过滤,滤液减压浓缩至干(浴温<45 oC ).剩余物溶于水20ml,用环己烷(20ml
*3)提取,有机层用水反提取(30ml
*3),合并水层,加入NaOH 2g,用氯仿(30ml
*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得浅黄色黏液.3.4g,收率89.9%.
(6). (1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,
O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物)的制备在反应瓶中加入硼酸57.2g(0.925mol)和氯化锌1.24g,再向该混合物中加入乙酸酐300ml,搅拌升温至11
0 oC ,在该温度搅拌1.5h.再向该反应混合物中加入冰醋酸400ml,在同温度下搅拌1h.放冷后,在50~6
0 oC加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 200g(0.619mol),随后加入200ml冰醋酸,在同温度下搅拌5h.将反应混合物减压浓缩,剩余油状物中加入8L冰水,产生沉淀,过滤收集,再悬浮至3L水中,过滤,干燥,得到(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,
O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物) 249g,它是一亮橙黄色粉末状物,mp113~117 oC
(7) 莫西沙星的合成在反应瓶中加入(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,
O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物) 2.0g(4.73mmol)和乙腈10ml,搅拌溶解,再加入三乙胺0.5ml和(S,S)-八氢-6H-吡咯并吡啶 0.66g(5.24mmol),搅拌回流3h.减压浓缩至干,剩余物加石油醚,捣碎分散固化,得黄色固体过滤,滤饼用石油醚洗,抽干,溶于7%NaOH溶液13.5ml,于8
0 oC 搅拌3h,冷至室温,过滤,滤液用5%乙酸水溶液调至PH7,过滤,滤饼用5%乙酸水溶液溶解,过滤,滤液用5%NaOH水溶液调至PH7,过滤,滤饼用水洗,乙醇洗,抽干,干燥,得淡黄色固体莫西沙星 1.53g,收率80.5%,mp203~207 oC
(1).6-苄基-吡咯并吡啶-5,7-二酮的制备在反应瓶中加入75.15g(0.45mol)和乙酸酐170ml(1.8mol),加热微回流搅拌反应4.5h.减压浓缩至干,剩余物加二烷100ml,搅拌加热至7
0 oC,待溶解后减压蒸除溶剂,得白色固体.直接进行下步反应.在反应瓶中加入二烷200ml和上步骤所得白色固体，室温搅拌下滴加苄基胺（PhCH2N
H2）49.2ml(0.45mol),约30min滴完,继续在室温搅拌1.5h.减压浓缩至干,剩余物中加入乙酸酐191ml(2.03mol)和乙酸钠5.54g(0.068mol),升温至12
5 oC,在该温度保持搅拌3.5h.冷至室温,过滤,滤饼水洗,乙醇洗,抽干,干燥,得白色固体92.3g.滤液减压浓缩至体积40ml,室温放置过夜析晶,回收6.02g,共得98.3g,收率91.8%,mp161~163 oC.
(2) 6-苄基-六氢-吡咯并吡啶-5,7-二酮的制备在高压釜中加入20g(0.084mol)、THF150ml和5%Pd/C 2.5g,用N2置换釜内空气三次,氢气置换N2三次,充氢(8
5 oC/8Mpa)反应,直至不吸氢为止(大约5h),冷却,放余压,滤除反应液中Pd/C,滤液减压浓缩至干,得黄色油状物粗品20.42g,不要纯化,直接进行下步反应.
(3)6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的制备在反应瓶中于氮气保护下加入THF 500ml和LiAlH
4 10.3g(0.27mol),并在搅拌下和氮气保护下滴加上步无水THF(60ml)溶液,加毕,搅拌缓慢升温至回流,搅拌回流16h.冷至室温,慢慢加入水10.5ml和THF100ml,滴加5%NaOH25ml,加毕,搅拌回流1h.冷却至室温,过滤,滤渣用THF洗，滤液及洗液合并，减压浓缩至干，得棕色黏稠状液体17.0g,收率93.7%.
(4) (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的制备在反应瓶中加入L-(+)-酒石酸21.1g(0.141mol)、DMF60ml,搅拌加热到8
0 oC溶解,30min内滴加[19.0g(0.088mol)]的DMF(20ml)溶液,同温度下搅拌1h,冷却至室温后再搅拌1h,放置过夜.过滤,滤饼用DMF洗,乙醇洗,用乙二醇单甲醚重结晶,得(R,R)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的L-酒石酸盐白色晶体13.6g,收率84.4%,mp112~12
0 oC .合并滤液和重结晶洗液,减压浓缩至干,剩余物中加水50ml,搅拌下加入30%NaOH水溶液50ml,干90~10
0 oC 搅拌1h.冷却至室温,除去少量漂浮的黑色黏稠物,用环己烷(150ml
*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得棕色液体10g,待用.在反应瓶中加入D-(-)-酒石酸11.0g(0.073mol)和DMF 35ml,搅拌加热至8
0 oC 溶解,于30min内滴加上述所得之棕色液体的DMF(15ml)溶液,同温搅拌1h.自然冷却至室温后再搅拌1h,放置过夜.过滤,滤饼用(S,S)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的D-酒石酸盐12.5g,收率77.6%,mp112~120 oC(S,S)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶的D-酒石酸盐12.5g(0.034mol)加到反应瓶,加水40ml,搅拌溶解,搅拌下加入30%NaOH水溶液11ml,室温搅拌1h.用环己烷(150ml
*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得黄色黏稠液(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶 6.6g,收率89.4%.
(5).(S,S)-八氢-6H-吡咯并吡啶的制备在高压釜加入(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并吡啶 6.5g(0.03mol)和甲醇50ml,搅拌溶解,加入5%Pd/C 1.35g,于9
0 oC /9MPa下氢化(操作同
(2))16h.过滤,滤液减压浓缩至干(浴温<45 oC ).剩余物溶于水20ml,用环己烷(20ml
*3)提取,有机层用水反提取(30ml
*3),合并水层,加入NaOH 2g,用氯仿(30ml
*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得浅黄色黏液.3.4g,收率89.9%.
(6). (1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,
O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物)的制备在反应瓶中加入硼酸57.2g(0.925mol)和氯化锌1.24g,再向该混合物中加入乙酸酐300ml,搅拌升温至11
0 oC ,在该温度搅拌1.5h.再向该反应混合物中加入冰醋酸400ml,在同温度下搅拌1h.放冷后,在50~6
0 oC加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 200g(0.619mol),随后加入200ml冰醋酸,在同温度下搅拌5h.将反应混合物减压浓缩,剩余油状物中加入8L冰水,产生沉淀,过滤收集,再悬浮至3L水中,过滤,干燥,得到(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,
O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物) 249g,它是一亮橙黄色粉末状物,mp113~117 oC
(7) 莫西沙星的合成在反应瓶中加入(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,
O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物) 2.0g(4.73mmol)和乙腈10ml,搅拌溶解,再加入三乙胺0.5ml和(S,S)-八氢-6H-吡咯并吡啶 0.66g(5.24mmol),搅拌回流3h.减压浓缩至干,剩余物加石油醚,捣碎分散固化,得黄色固体过滤,滤饼用石油醚洗,抽干,溶于7%NaOH溶液13.5ml,于8
0 oC 搅拌3h,冷至室温,过滤,滤液用5%乙酸水溶液调至PH7,过滤,滤饼用5%乙酸水溶液溶解,过滤,滤液用5%NaOH水溶液调至PH7,过滤,滤饼用水洗,乙醇洗,抽干,干燥,得淡黄色固体莫西沙星 1.53g,收率80.5%,mp203~207 oC
用途
氟喹诺酮类抗菌药。DNA拓扑异构酶抑制剂，可用于治疗金葡菌、流感杆菌、肺炎球菌等引起的社会获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，急性窦炎等。属第四代喹诺酮类抗菌药物,是新一代抗菌谱广的抗生素.该品对常见的呼吸道病菌,如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性.特别是对肺炎链球菌,抗菌作用强大.临床用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作)社区获得性肺炎,以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染.本品特点是几乎没有光敏反应,具有良好的组织穿透力,在肺组织中也可达到很高浓度,是治疗呼吸道感染较好的药物.
合成路线
共找到1条合成路线 >海关数据
共找到1个国家海关数据 >国家/地区名称 | 海关编码 | 更新时间 | 操作 |
|---|---|---|---|
| 中国 | 29329970 | 2019-03 | 查看 |
上游原料
共找到9个上游原料 >