化合物简介
Anti-inflammatory.
基本信息
中文名称
阿西美辛
英文名称
acemetacin
中文别名
[1-(对氯苯甲酰基)-5-甲、[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氧基乙酸、1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲酯、1-(对氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸羧甲酯、1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸羧甲基酯、炎痛美新
英文别名
TVX-1322、aximeixin、BAY f4975、Acemetacin、acemix、glycolic acid ester of indomethacin、Emflex、tv1322、Solart、rantudil、k-708、1-(p-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid carboxymethyl ester、rheumibis、1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic Acid Carboxymethyl Ester、[1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetoxyacetic Acid
CAS号
53164-05-9
分子式
C21H18ClNO6
分子量
415.824
精确质量
415.082
PSA
94.83
LOGP
3.4705
编号系统
UNII
5V141XK28X
物化性质
外观与性状
从石油醚得淡黄色细微结晶，熔点150-153℃。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：55.5，18.42，24.2，30.1口服；34.1，51.1，38.1，28.3静脉注射。
密度
1.36g/cm3
沸点
565.5ºC at 760mmHg
熔点
151.5°C
闪点
295.8ºC
折射率
1.611
稳定性
Stable at normal temperatures and pressures.
储存条件
-20ºC Freezer
安全信息
安全说明
S22-S25-S36/37/39-S45
危险类别码
R26/27/28
海关编码
2942000000
危险品运输编码
UN 2811
危险类别
6.1(a)
包装等级
II
危险品标志
T+
生产方法及用途
生产方法
方法1:以在吲哚美辛的合成中得到的N-(4-甲氧基苯基)-4-氯苯甲酰肼为原料,和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯(其制备见
方法3)环合,得到[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基]乙酸苄酯(I)。得到的苄酯(I)溶于冰醋酸中,在室温下在钯-炭催化剂上进行加氢,当氢吸收停止后,过滤去催化剂,滤液减压浓缩,残液加入石油醚中重结晶,得阿西美辛精品,熔点149.5～150.5℃,收率93%。
方法2:以吲哚美新为原料。 在搅拌下,将180g(0.503m
o1)吲哚美新溶于900ml无水二甲基甲酰胺,加入35g(0.253m
o1)磨细和干燥的碳酸钾,在50℃下搅拌45min。在15min中,滴入128g(0.56m
o1)溴乙酸苄酯,在50℃下搅拌3h。过滤,滤液浓缩,剩余物溶于氯仿,用水洗至中性,无水硫酸钠干燥。浓缩,异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得228g化合物(I),收率89.5%,熔点96℃。 60g(0.12m
o1)化合物(I)溶于700ml乙酸乙酯,加入6g 5%钯-炭催化剂,在40℃下氢化1h,吸收约2.921L氢气(20℃)。过滤,浓缩,往剩余物加入石油醚(40～60℃),使结晶完全,并在冰箱中放置12h。过滤,先空气中干燥,后真空干燥,得46g阿西美辛,收率93%,熔点150～153℃。
方法3:以对甲氧基苯肼和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯为原料。(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯的制备。93.5g(0.68m
o1)干燥碳酸钾悬浮于650ml无水二甲基甲酰胺,加热至40℃,在70min内滴入116.1g(1.0m
o1)3-乙酰基丙酸。加毕,冷至30℃,加入229.1g(1.0m
o1)2-溴乙酸苄酯。在50℃下反应4h。过滤除去无机盐,用甲苯提取。提取液浓缩,剩余物溶于400ml二氯甲烷,水洗至中性,无水硫酸钠干燥。浓缩,剩余物溶于。1000ml异丙醚,加入冷至-25℃的1500ml石油醚(40～60℃),于-15℃下放置1h。过滤,在22℃下真空干燥,得235g(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯,收率89%,熔点31.5～32.5℃,沸点176～178℃/1.20kPa。 26.3g(0.19m
o1)对甲氧基苯肼溶于125ml冰乙酸和450ml水,在搅拌下,滴入50g(0.19m
o1)(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯,再搅拌1h。用甲苯提取,提取液水洗至中性,干燥,浓缩,得75.5g棕色油状的化合物(Ⅱ),直接用于下列反应。 将化合物(Ⅱ)直接溶于125ml无水吡啶,加入500ml无水乙醚,再在0℃加入43.5g对氯苯甲酰氯在250ml无水乙醚的溶液,在氮气保护下回流2h,冷却,水洗至中性,干燥,浓缩,得95g化合物(Ⅲ)的粗品。无需提纯,直接用于下步反应。 将化合物(Ⅲ)直接溶于380ml乙酸,在80℃下加热5min。减压浓缩,剩余物溶于氯仿,用碳酸氢钠溶液洗,并水洗至中性。用氧化铝层析,氯仿洗脱。浓缩后用乙醚重结晶,得10.6g化合物(I)。从对甲氧基苯肼计,收率11%。化合物(I)再如
方法2还原为阿西美辛。
方法4:对甲氧基苯肼和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯也可先环合,再对氯苯甲酰化。 45.7g(0.26m
o1)对甲氧基苯肼盐酸盐和69.2g(0.26m
o1)(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯溶于260ml乙酸,先在28℃搅拌42h,再在50℃搅拌5h。蒸出150～180ml溶剂后,加入500ml冰水,用4×100ml甲苯提取。提取液合并,用碳酸氢钾溶液洗至无酸,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,得92g粗品。经蒸馏,可得76g化合物(IV),收率80%,沸点165℃(≤100Pa)。 77.5g(0.44m
o1)对氯苯甲酰氯溶于275ml专用石油(沸点180~220℃)中加热至沸,在20min中,滴加41g(0.1lm
o1)化合物(Ⅳ)。加毕,在190-195℃加热2～3h,至无氯化氢放出。冷至40℃,加入200ml乙醚。在室温下结晶后,再放入冰箱过夜。过滤收集结晶,用异丙醚洗,再用乙酸乙酯和异丙醚重结晶,得43.3g化合物(I),收率78%。化合物(I)再如
方法2还原为阿西美辛。
方法3)环合,得到[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基]乙酸苄酯(I)。得到的苄酯(I)溶于冰醋酸中,在室温下在钯-炭催化剂上进行加氢,当氢吸收停止后,过滤去催化剂,滤液减压浓缩,残液加入石油醚中重结晶,得阿西美辛精品,熔点149.5～150.5℃,收率93%。
方法2:以吲哚美新为原料。 在搅拌下,将180g(0.503m
o1)吲哚美新溶于900ml无水二甲基甲酰胺,加入35g(0.253m
o1)磨细和干燥的碳酸钾,在50℃下搅拌45min。在15min中,滴入128g(0.56m
o1)溴乙酸苄酯,在50℃下搅拌3h。过滤,滤液浓缩,剩余物溶于氯仿,用水洗至中性,无水硫酸钠干燥。浓缩,异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得228g化合物(I),收率89.5%,熔点96℃。 60g(0.12m
o1)化合物(I)溶于700ml乙酸乙酯,加入6g 5%钯-炭催化剂,在40℃下氢化1h,吸收约2.921L氢气(20℃)。过滤,浓缩,往剩余物加入石油醚(40～60℃),使结晶完全,并在冰箱中放置12h。过滤,先空气中干燥,后真空干燥,得46g阿西美辛,收率93%,熔点150～153℃。
方法3:以对甲氧基苯肼和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯为原料。(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯的制备。93.5g(0.68m
o1)干燥碳酸钾悬浮于650ml无水二甲基甲酰胺,加热至40℃,在70min内滴入116.1g(1.0m
o1)3-乙酰基丙酸。加毕,冷至30℃,加入229.1g(1.0m
o1)2-溴乙酸苄酯。在50℃下反应4h。过滤除去无机盐,用甲苯提取。提取液浓缩,剩余物溶于400ml二氯甲烷,水洗至中性,无水硫酸钠干燥。浓缩,剩余物溶于。1000ml异丙醚,加入冷至-25℃的1500ml石油醚(40～60℃),于-15℃下放置1h。过滤,在22℃下真空干燥,得235g(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯,收率89%,熔点31.5～32.5℃,沸点176～178℃/1.20kPa。 26.3g(0.19m
o1)对甲氧基苯肼溶于125ml冰乙酸和450ml水,在搅拌下,滴入50g(0.19m
o1)(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯,再搅拌1h。用甲苯提取,提取液水洗至中性,干燥,浓缩,得75.5g棕色油状的化合物(Ⅱ),直接用于下列反应。 将化合物(Ⅱ)直接溶于125ml无水吡啶,加入500ml无水乙醚,再在0℃加入43.5g对氯苯甲酰氯在250ml无水乙醚的溶液,在氮气保护下回流2h,冷却,水洗至中性,干燥,浓缩,得95g化合物(Ⅲ)的粗品。无需提纯,直接用于下步反应。 将化合物(Ⅲ)直接溶于380ml乙酸,在80℃下加热5min。减压浓缩,剩余物溶于氯仿,用碳酸氢钠溶液洗,并水洗至中性。用氧化铝层析,氯仿洗脱。浓缩后用乙醚重结晶,得10.6g化合物(I)。从对甲氧基苯肼计,收率11%。化合物(I)再如
方法2还原为阿西美辛。
方法4:对甲氧基苯肼和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯也可先环合,再对氯苯甲酰化。 45.7g(0.26m
o1)对甲氧基苯肼盐酸盐和69.2g(0.26m
o1)(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸苄酯溶于260ml乙酸,先在28℃搅拌42h,再在50℃搅拌5h。蒸出150～180ml溶剂后,加入500ml冰水,用4×100ml甲苯提取。提取液合并,用碳酸氢钾溶液洗至无酸,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,得92g粗品。经蒸馏,可得76g化合物(IV),收率80%,沸点165℃(≤100Pa)。 77.5g(0.44m
o1)对氯苯甲酰氯溶于275ml专用石油(沸点180~220℃)中加热至沸,在20min中,滴加41g(0.1lm
o1)化合物(Ⅳ)。加毕,在190-195℃加热2～3h,至无氯化氢放出。冷至40℃,加入200ml乙醚。在室温下结晶后,再放入冰箱过夜。过滤收集结晶,用异丙醚洗,再用乙酸乙酯和异丙醚重结晶,得43.3g化合物(I),收率78%。化合物(I)再如
方法2还原为阿西美辛。
用途
非甾体消炎镇痛药,有明显抑制炎症的作用。适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、肌纤维组织炎、坐骨神经痛等的治疗。
