化合物简介
Astemizole (marketed under the brand name Hismanal, developmental code R43512) was a second-generation antihistamine drug that has a long duration of action. Astemizole was discovered by Janssen Pharmaceutica in 1977. It has been withdrawn from the market in most countries because of rare but potentially fatal side effects (QTc interval prolongation and related arrhythmias due to hERG channel blockade).
基本信息
中文名称
阿司咪唑
英文名称
astemizole
中文别名
1-(4-氟苄基)-2-(1-[4-甲氧基苯乙基]哌啶-4-基)氨基苯并咪唑、1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺
英文别名
Paralergin、1-(4-fluorophenylmethyl)-N-{1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amine、Hismanal(R)、Retolen、Alermizol、[3H]-Astemizole、[14C]-Astemizole、Laridal、Astemizole、Astemison、Astemizolum、1-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]benzimidazol-2-amine、Astemizol、Histaminos、Hismanal、1-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazole-2-amine
CAS号
68844-77-9
分子式
C28H31FN4O
分子量
458.57
精确质量
458.248
PSA
42.32
LOGP
5.3622
编号系统
UNII
7HU6337315
物化性质
外观与性状
白色粉末
密度
1.2 g/cm3
沸点
627.3ºC at 760 mmHg
熔点
172.9ºC
闪点
333.2ºC
折射率
1.623
储存条件
通风低温干燥,与库房食品原料分开存放
安全信息
RTECS号
DD8968000
安全说明
S26-S36
危险类别码
R22; R36/37/38
WGK Germany
3
海关编码
2933990090
危险品标志
Xn
生产方法及用途
生产方法
化合物(I)和碘甲烷在乙醇中回流8h,环合得到化合物(Ⅱ)。再水解脱去酯基,得到化合物(Ⅲ)。用对甲氧基苯乙基溴进行N-烷基化,得化合物(Ⅳ)。再用对氟苄基溴烷基化,得阿司咪唑。
1. 1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮的制备 在反应瓶中加入2-羟基苯并咪唑5.0g(37.3mmol)和NaH 1.6g(53mmol)(NaH含量大约为80%,浸入矿物油中)的DMF 100ml的悬浮液.加毕.在60oC.(最好有N2保护)搅拌反应1h.再加入4-氟苄基氯(FBC)5.4g(37mmol),加热(60oC)搅拌反应5.5h.冷却至室温后加入冰水700ml,用二氯甲烷(500ml
×2)提取.有机层用食盐水洗.无水Na2SO4干燥.过滤.滤液减压浓缩.剩余物用石油醚析晶.得1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮固体8.0g,为无色结晶mp178~179oC,收率88%.
2. 1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑的制备 在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮5.0g(20mmol)和POCl
3 28ml(300mmol),搅拌加热回流5.5h.蒸除过量的POCl3,往剩余物加入冷水600ml,用稀氨水(即NH4OH)调至碱性,析出沉淀,过滤收集,用石油醚/二氯甲烷(2
:1)重结晶,得无色结晶1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑4.4g,收率84%,mp75~76oC.
3. 4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯的制备 在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑3.32g(12.7mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯4.2g(26.4mmol),在氩气保护下搅拌升温至12
5 oC,在该温度搅拌反应5h.冷却后加入10%NaOH水溶液60ml ,混合物用二氯甲烷提取,有机层用食盐水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩至干(减压下),剩余固体用闪式(快速)色谱法提纯,以二氯甲烷洗脱(固体粗品也用二氯甲烷调配进柱) ,得到固体用二氯甲烷/二异丙醚(2
:1)重结晶,得4[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯无色结晶2.82g,收率56%,mp179~180oC.
4. 1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐的制备 在反应瓶中加入4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯2.1g(5.3mmol)和48%氢溴酸130ml,强烈搅拌下加热,搅拌回流1h.真空下蒸除过量的氢溴酸,剩余物用2-丙醇结晶,得1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐2.5g,收率95%,mp28
0 oC. 5. 阿司咪唑的合成 在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐4.86g(10mmol)、NaH1.2g(80%含量#浸入矿物油中)和KI1.7g(10mmol)悬浮于DMF100ml的悬浮液,搅拌升温至7
0 oC(在氩气保护下),在该温度下搅拌反应10h,然后加入4-甲氧基苯乙基氯1.71g(10mmol),连续搅拌加热(60~70 oC)反应2h.冷却后,加入10%NaOH水溶液100ml,产生沉淀,过滤,用二异丙醚重结晶得阿司咪唑2.3g,收率50%,
1. 1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮的制备 在反应瓶中加入2-羟基苯并咪唑5.0g(37.3mmol)和NaH 1.6g(53mmol)(NaH含量大约为80%,浸入矿物油中)的DMF 100ml的悬浮液.加毕.在60oC.(最好有N2保护)搅拌反应1h.再加入4-氟苄基氯(FBC)5.4g(37mmol),加热(60oC)搅拌反应5.5h.冷却至室温后加入冰水700ml,用二氯甲烷(500ml
×2)提取.有机层用食盐水洗.无水Na2SO4干燥.过滤.滤液减压浓缩.剩余物用石油醚析晶.得1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮固体8.0g,为无色结晶mp178~179oC,收率88%.
2. 1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑的制备 在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮5.0g(20mmol)和POCl
3 28ml(300mmol),搅拌加热回流5.5h.蒸除过量的POCl3,往剩余物加入冷水600ml,用稀氨水(即NH4OH)调至碱性,析出沉淀,过滤收集,用石油醚/二氯甲烷(2
:1)重结晶,得无色结晶1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑4.4g,收率84%,mp75~76oC.
3. 4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯的制备 在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑3.32g(12.7mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯4.2g(26.4mmol),在氩气保护下搅拌升温至12
5 oC,在该温度搅拌反应5h.冷却后加入10%NaOH水溶液60ml ,混合物用二氯甲烷提取,有机层用食盐水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩至干(减压下),剩余固体用闪式(快速)色谱法提纯,以二氯甲烷洗脱(固体粗品也用二氯甲烷调配进柱) ,得到固体用二氯甲烷/二异丙醚(2
:1)重结晶,得4[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯无色结晶2.82g,收率56%,mp179~180oC.
4. 1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐的制备 在反应瓶中加入4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯2.1g(5.3mmol)和48%氢溴酸130ml,强烈搅拌下加热,搅拌回流1h.真空下蒸除过量的氢溴酸,剩余物用2-丙醇结晶,得1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐2.5g,收率95%,mp28
0 oC. 5. 阿司咪唑的合成 在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐4.86g(10mmol)、NaH1.2g(80%含量#浸入矿物油中)和KI1.7g(10mmol)悬浮于DMF100ml的悬浮液,搅拌升温至7
0 oC(在氩气保护下),在该温度下搅拌反应10h,然后加入4-甲氧基苯乙基氯1.71g(10mmol),连续搅拌加热(60~70 oC)反应2h.冷却后,加入10%NaOH水溶液100ml,产生沉淀,过滤,用二异丙醚重结晶得阿司咪唑2.3g,收率50%,
用途
新H1组胺受体拮抗剂.可选择性作用于组胺Hl受体,结合力强于常规抗组胺药,且持续时间长.适用于慢性荨麻疹、枯草热、季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘等的治疗. 本品属新型组胺Hl受体拮抗剂,可选择性作用组胺Hl受体,结合力强于常规抗组胺药,且持续时间长,但睡意镇静作用弱.用于慢性荨麻疹、枯草热、季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘等的治疗.
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