基本信息
中文名称
贝奈克酯盐酸盐
英文名称
benzyl 2-[4-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxybenzoate,hydrochloride
中文别名
英文别名
Benzyl 2-[4-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxybenzoate Hydrochloride、Benexate HCl、2\'-benzyloxycarbonylphenyl trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylate hydrochloride、AC1L9FLM、M010、benexate hydrochloride、UNII-QVN4YYK2C6
CAS号
78718-25-9
分子式
C23H28ClN3O4
分子量
445.939
精确质量
445.177
PSA
114.5
LOGP
5.2314
物化性质
沸点
573.4ºC at 760 mmHg
闪点
300.6ºC
生产方法及用途
生产方法
一、水杨酸苯甲酯
(2)的制备 在反应瓶中,加入水杨酸钠48g(0.33mol)、氯苄45g(0.355moI)、二乙胺(催化量)于130~140℃,搅拌17h。反应毕,冷却,分出有机层,水洗,水蒸汽蒸馏,回收过量的氯苄,分出油状剩余物,进行减压蒸馏,收集bp165~192℃/0.933kPa馏份,得粗品
(2),减压蒸馏,收集170~175℃/0.933kPa馏份,得
(2)68g(85%)。
二、对甲基苯甲酸
(3)的制备 在干燥反应瓶中,加入对二甲苯106g(1.0mol)、环烷酸钴0.2g,加热至90℃,开始通入空气,于106℃~110℃通入空气10~15h。停止通气,冷却至室温,过滤,滤饼用少量对二甲苯洗涤、干燥,得
(3)61g(45%)、mp179~181℃。
三、对-氯甲基苯甲酸
(4)的制备 在反应瓶中加入氯苯320ml(2.84mol)和
(3)60g(0.26mol),通氮气搅匀后,升温至60℃停止通氮,在良好光照条件下通入氯气,于100~110℃搅拌至反应液颜色由黄变浅,逐渐变绿时,取小样冷却结晶,测熔点达190℃以上时停止通氯,冷却、过滤,氯苯洗涤、水洗涤,干燥,得
(4)51Fg;(68%)。mp190~195℃。
四、对氨甲基苯甲酸
(5)的制备在反应瓶中,加入碳酸氢铵88g(1.1lmol)、水150ml,搅拌,加入20%氨水665ml,搅拌至碳酸氢铵溶解,加入
(4)50g(0.37mol),搅拌至
(4)溶解后,减压浓缩,至氨味消失,常压、浓缩至pH7.5时,冷却,过滤,滤饼水洗,得粗品
(5)。用水重结晶,得
(5) 16g(36%),mp>340℃。
五、反式-4-(氨甲基)-环己烷羧酸
(7)的制备 在反应瓶中,加入
(5)80g(0.53mol)、10%硫酸240ml、水1.5L和氧化铂4g,于常温、常压下通氢至不同吸氢为止。反应毕,过滤,得
(6)的水溶夜(备用)。在另一反应瓶中,加入上述制备的
(6)的溶液,搅拌升温至70℃,用10%氢氧化钡溶液调至pH7,放置,过滤:,滤液浓缩至约l/3体积,将剩余物加入高压釜中,加入八水氢氧化钡115g (0.36mol)于200℃搅拌12h,反应毕,冷却至60~70℃,用10%硫酸调至pH7,过滤,滤液浓缩至1/4体积后,稍冷,加入4倍量乙醇,析出固体,过滤,干燥,得
(7)61g(75%),mp247~251℃。
六、反-4-(胍基甲基)-环己烷羧酸盐酸盐
(8)的制备 在反应瓶中,加入甲基异硫脲硫酸氢盐10g (0.07mol)、水36ml和2mol/l氢氧化钠溶液36ml,于冰浴冷却,搅拌下,滴加
(7)10.8g(0.069mol)和水54ml,于室温放置过夜,冰水冷却1h。过滤,用冷水洗涤,得白色结晶
(8)的游离碱11.49(83%),mp300℃。向其中加入1mol/L盐酸,加热搅拌后,过滤,除去不溶物,滤液减压浓缩至约 1/3体积,冰水冷却,析出结晶,过滤,得白色棱柱状结晶
(8)8.2g(57%)mp234~ 235℃。
七、盐酸贝萘克酯
(1)的制备 在干燥反应瓶中,加入
(8)13.8g(0.0576mol)、
(2)14.8g(0.0648mol)、二环己基碳二亚胺14.7g(0.07mol)、吡啶100ml,于35~40℃搅拌15h。反应毕,过滤,除去不溶物,滤液回收溶剂,向剩余物中加入0.lmol/L盐酸溶液200ml,搅拌0.5h,析出结晶,过滤,向结晶中加入甲醇100ml,搅拌溶解,过滤,滤液浓缩,剩余物中加适量水,析出结晶,过滤,干燥,得粗品
(1)。用丙酮-水重结晶,得
(1)23.3g(89.2%)。mp70~ 72.5℃。 【光谱数据】 IR (KBr): ν3370, 3150(NH), 1735, 1725, 1680, 1640(C=N)cm-
1 1H-NMR(CD3SOC
D3): δ7.01~8.12(14H,Ar-H,(N
H2)2-C-NH和HCL),5.26(s,2H,C6H5C
H2),3.36(s,2H,结晶H2O),3.01(s,2H,C6H11-CH2N),0.55~2.55(10H,环己烷环4×CH2和2×CH)。 【其它合成路线】 详见参考文献 。 【参考文献】 〔1〕日本公开特许82-75920(CA, 1982, 97:66400q) 〔2〕日本公开特许87-138464(CA, 1988, 10:55762z) 〔3〕Saton T et al. Chem Pharm Bull, 1985, 33:64
7 〔4〕Voiwiler EH et al. J Am Chem Soc, 1921, 43:167
2 〔5〕南京药学院主编.药物化学.北京:人民卫生出版社, 1978, 10
9 〔6〕卢玉华等编译.药物合成手册.北京:人民卫生出版社, 1989, 88
2 〔7〕Beyeman HC et al. Rec Trav Chim, 1953, 72:64
3 〔8〕日本公开特许82-35556(CA, 1982, 97:91978s) 〔9〕US 1982, 4348410(DE, 1981, 3035086, CA, 1981, 9:114902n) 〔10〕日本公开特许82-48959(CA, l982, 97:55492v) 〔11〕EP 78599
(2)的制备 在反应瓶中,加入水杨酸钠48g(0.33mol)、氯苄45g(0.355moI)、二乙胺(催化量)于130~140℃,搅拌17h。反应毕,冷却,分出有机层,水洗,水蒸汽蒸馏,回收过量的氯苄,分出油状剩余物,进行减压蒸馏,收集bp165~192℃/0.933kPa馏份,得粗品
(2),减压蒸馏,收集170~175℃/0.933kPa馏份,得
(2)68g(85%)。
二、对甲基苯甲酸
(3)的制备 在干燥反应瓶中,加入对二甲苯106g(1.0mol)、环烷酸钴0.2g,加热至90℃,开始通入空气,于106℃~110℃通入空气10~15h。停止通气,冷却至室温,过滤,滤饼用少量对二甲苯洗涤、干燥,得
(3)61g(45%)、mp179~181℃。
三、对-氯甲基苯甲酸
(4)的制备 在反应瓶中加入氯苯320ml(2.84mol)和
(3)60g(0.26mol),通氮气搅匀后,升温至60℃停止通氮,在良好光照条件下通入氯气,于100~110℃搅拌至反应液颜色由黄变浅,逐渐变绿时,取小样冷却结晶,测熔点达190℃以上时停止通氯,冷却、过滤,氯苯洗涤、水洗涤,干燥,得
(4)51Fg;(68%)。mp190~195℃。
四、对氨甲基苯甲酸
(5)的制备在反应瓶中,加入碳酸氢铵88g(1.1lmol)、水150ml,搅拌,加入20%氨水665ml,搅拌至碳酸氢铵溶解,加入
(4)50g(0.37mol),搅拌至
(4)溶解后,减压浓缩,至氨味消失,常压、浓缩至pH7.5时,冷却,过滤,滤饼水洗,得粗品
(5)。用水重结晶,得
(5) 16g(36%),mp>340℃。
五、反式-4-(氨甲基)-环己烷羧酸
(7)的制备 在反应瓶中,加入
(5)80g(0.53mol)、10%硫酸240ml、水1.5L和氧化铂4g,于常温、常压下通氢至不同吸氢为止。反应毕,过滤,得
(6)的水溶夜(备用)。在另一反应瓶中,加入上述制备的
(6)的溶液,搅拌升温至70℃,用10%氢氧化钡溶液调至pH7,放置,过滤:,滤液浓缩至约l/3体积,将剩余物加入高压釜中,加入八水氢氧化钡115g (0.36mol)于200℃搅拌12h,反应毕,冷却至60~70℃,用10%硫酸调至pH7,过滤,滤液浓缩至1/4体积后,稍冷,加入4倍量乙醇,析出固体,过滤,干燥,得
(7)61g(75%),mp247~251℃。
六、反-4-(胍基甲基)-环己烷羧酸盐酸盐
(8)的制备 在反应瓶中,加入甲基异硫脲硫酸氢盐10g (0.07mol)、水36ml和2mol/l氢氧化钠溶液36ml,于冰浴冷却,搅拌下,滴加
(7)10.8g(0.069mol)和水54ml,于室温放置过夜,冰水冷却1h。过滤,用冷水洗涤,得白色结晶
(8)的游离碱11.49(83%),mp300℃。向其中加入1mol/L盐酸,加热搅拌后,过滤,除去不溶物,滤液减压浓缩至约 1/3体积,冰水冷却,析出结晶,过滤,得白色棱柱状结晶
(8)8.2g(57%)mp234~ 235℃。
七、盐酸贝萘克酯
(1)的制备 在干燥反应瓶中,加入
(8)13.8g(0.0576mol)、
(2)14.8g(0.0648mol)、二环己基碳二亚胺14.7g(0.07mol)、吡啶100ml,于35~40℃搅拌15h。反应毕,过滤,除去不溶物,滤液回收溶剂,向剩余物中加入0.lmol/L盐酸溶液200ml,搅拌0.5h,析出结晶,过滤,向结晶中加入甲醇100ml,搅拌溶解,过滤,滤液浓缩,剩余物中加适量水,析出结晶,过滤,干燥,得粗品
(1)。用丙酮-水重结晶,得
(1)23.3g(89.2%)。mp70~ 72.5℃。 【光谱数据】 IR (KBr): ν3370, 3150(NH), 1735, 1725, 1680, 1640(C=N)cm-
1 1H-NMR(CD3SOC
D3): δ7.01~8.12(14H,Ar-H,(N
H2)2-C-NH和HCL),5.26(s,2H,C6H5C
H2),3.36(s,2H,结晶H2O),3.01(s,2H,C6H11-CH2N),0.55~2.55(10H,环己烷环4×CH2和2×CH)。 【其它合成路线】 详见参考文献 。 【参考文献】 〔1〕日本公开特许82-75920(CA, 1982, 97:66400q) 〔2〕日本公开特许87-138464(CA, 1988, 10:55762z) 〔3〕Saton T et al. Chem Pharm Bull, 1985, 33:64
7 〔4〕Voiwiler EH et al. J Am Chem Soc, 1921, 43:167
2 〔5〕南京药学院主编.药物化学.北京:人民卫生出版社, 1978, 10
9 〔6〕卢玉华等编译.药物合成手册.北京:人民卫生出版社, 1989, 88
2 〔7〕Beyeman HC et al. Rec Trav Chim, 1953, 72:64
3 〔8〕日本公开特许82-35556(CA, 1982, 97:91978s) 〔9〕US 1982, 4348410(DE, 1981, 3035086, CA, 1981, 9:114902n) 〔10〕日本公开特许82-48959(CA, l982, 97:55492v) 〔11〕EP 78599
用途
可直接作用于胃粘膜,能增加胃粘膜血流量,促进胃粘膜内粘液成分的生成。用于治疗胃溃疡。
合成路线
