化合物简介
Imidazotetrazine alkylating agent. An antineoplastic.
基本信息
中文名称
替莫唑胺
英文名称
Temozolomide
中文别名
TEMODAR TEMOZOLOMIDE、3-甲基-4-氧代-8-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪甲酰胺、8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5,1-d]并-1,2,3,5-四氮嗪-4-(3H)-酮、4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬基-2,7,9-三烯-9-甲酰胺、3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺、8-氨甲酰-3-甲基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-4(3H)-酮、替目唑胺、4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺
英文别名
temodar、TZM、Temozolamide、temosolomide
CAS号
85622-93-1
分子式
C6H6N6O2
分子量
194.151
精确质量
194.055
PSA
108.17
LOGP
-1.3778
编号系统
MDL号
MFCD00866492
物化性质
外观与性状
灰白色至淡粉红色结晶固体
密度
1.97 g/cm3
沸点
526.6ºC at 760 mmHg
熔点
212°C dec.
闪点
272.3ºC
储存条件
2-8ºC
安全信息
RTECS号
NJ5927050
安全说明
S24/25; S45; S36/37; S26; S53
危险类别码
R45
海关编码
2933990090
危险品标志
T; Xi
危险性描述
H302; H315; H319; H335; H350; H360
信号词
Danger
危险标志
GHS07, GHS08
危险性防范说明
P201; P261; P305 + P351 + P338; P308 + P313
生产方法及用途
生产方法
1. 5-氨基-4-甲酰胺基咪唑经亚硝酸重氮化后，再和异氰酸甲酯在二氯甲烷中反应，环合得到替莫唑铵。
2. 5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备在反应瓶中加入工业的2-脒基-2-甲酰氨基乙酰胺盐酸盐47.4g(0.2mol)和二甲苯150ml,油浴搅拌加热至回流(开始约130~14
0 oC,以后慢慢降至118~12
0 oC,保温回流3h. 趁热滤出二甲苯,用新鲜二甲苯60ml洗结晶,并减压浓缩至干,加无水乙醇100ml,洗涤,冷却,析晶, 过滤,滤饼抽干后于5
0 oC以下减压干燥,得5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐27.9g,收率85.8%.
3. 5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)的制备在反应瓶中加入5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐27.9g(0.170mol)和去离子水50ml,搅拌微热溶解,于3
0 oC下滴加NaOH(10%水溶液) 至pH7左右, 加入保险粉,(Na2S2
O4) 适量, 冰冻放置过夜,过滤,用少量冰水洗滤饼,6
0 oC真空干燥,得5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)23.6g,收率95%,mp174~17
6 oC.4. 5-重氮咪唑-4-羧酰胺的制备恒压滴液漏斗中加5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)26g(0.180mol)和1mol/L盐酸300ml的混合液,于0~5oC搅拌下缓慢滴加到盛有NaNO220.7g(0.3mol) 与水100ml的反应瓶中, 约30min滴完. 滴毕, 保温搅拌30min,TLC跟踪反应[展开剂: 甲醇/乙酸乙酯(体积比2
:3)]. 到反应终点后, 减压浓缩至有少量晶体出现, 冷却, 析晶, 抽滤, 少量水洗滤饼,4
0 oC减压干燥得黄色重氮化物结晶5-重氮咪唑-4-羧酰胺5-重氮咪唑-4-羧酰胺22.4g, 收率71%.mp205~208oC.
5. 替莫唑胺的合成在反应瓶中加入5-重氮咪唑-4-羧酰胺22g(0.125mol)、异氰酸甲酯43ml(41.27g,0.724mol)和乙酸乙酯/DMF(体积比3
:1)混合液100ml,于室温(25~30 oC)避光搅拌反应40h,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,低温减压干燥得替莫唑胺粗品24.1g,收率99%.将粗品24g用丙酮/水(体积比3
:2)100ml溶解混合,再入活性炭少许,加热回流20~25min,热过滤,滤液冷却析晶,得精制品替莫唑胺19.4g,收率80%,mp210~213 oC.
2. 5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备在反应瓶中加入工业的2-脒基-2-甲酰氨基乙酰胺盐酸盐47.4g(0.2mol)和二甲苯150ml,油浴搅拌加热至回流(开始约130~14
0 oC,以后慢慢降至118~12
0 oC,保温回流3h. 趁热滤出二甲苯,用新鲜二甲苯60ml洗结晶,并减压浓缩至干,加无水乙醇100ml,洗涤,冷却,析晶, 过滤,滤饼抽干后于5
0 oC以下减压干燥,得5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐27.9g,收率85.8%.
3. 5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)的制备在反应瓶中加入5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐27.9g(0.170mol)和去离子水50ml,搅拌微热溶解,于3
0 oC下滴加NaOH(10%水溶液) 至pH7左右, 加入保险粉,(Na2S2
O4) 适量, 冰冻放置过夜,过滤,用少量冰水洗滤饼,6
0 oC真空干燥,得5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)23.6g,收率95%,mp174~17
6 oC.4. 5-重氮咪唑-4-羧酰胺的制备恒压滴液漏斗中加5-氨基-咪唑-4-羧酰胺(一水合物)26g(0.180mol)和1mol/L盐酸300ml的混合液,于0~5oC搅拌下缓慢滴加到盛有NaNO220.7g(0.3mol) 与水100ml的反应瓶中, 约30min滴完. 滴毕, 保温搅拌30min,TLC跟踪反应[展开剂: 甲醇/乙酸乙酯(体积比2
:3)]. 到反应终点后, 减压浓缩至有少量晶体出现, 冷却, 析晶, 抽滤, 少量水洗滤饼,4
0 oC减压干燥得黄色重氮化物结晶5-重氮咪唑-4-羧酰胺5-重氮咪唑-4-羧酰胺22.4g, 收率71%.mp205~208oC.
5. 替莫唑胺的合成在反应瓶中加入5-重氮咪唑-4-羧酰胺22g(0.125mol)、异氰酸甲酯43ml(41.27g,0.724mol)和乙酸乙酯/DMF(体积比3
:1)混合液100ml,于室温(25~30 oC)避光搅拌反应40h,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,低温减压干燥得替莫唑胺粗品24.1g,收率99%.将粗品24g用丙酮/水(体积比3
:2)100ml溶解混合,再入活性炭少许,加热回流20~25min,热过滤,滤液冷却析晶,得精制品替莫唑胺19.4g,收率80%,mp210~213 oC.
用途
抗肿瘤原料药。
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