化合物简介
Ramipril, sold under the brand name Altace among others, is an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, used to treat high blood pressure (hypertension) and congestive heart failure. By inhibiting an enzyme, ACE inhibitors relax the muscles around small arteries (arterioles). The arterioles expand and allow blood to flow through more easily. This reduces blood pressure.
基本信息
中文名称
雷米普利
英文名称
Ramipril
中文别名
英文别名
HOE-498、(2S,3aS,6aS)-1((S)-N-((S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl)alanyl)octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylic acid 1-ethyl ester、DELIX、RAMACE、UNIPRIL、ALTACE、Trimce、vesdil、PRAMACE、CARDACE、TRITACE
CAS号
87333-19-5
分子式
C23H32N2O5
分子量
416.511
精确质量
416.231
PSA
95.94
LOGP
2.712
编号系统
UNII
L35JN3I7SJ
物化性质
外观与性状
白色固体
密度
1.2 g/cm3
沸点
616.2ºC at 760 mmHg
熔点
106-108°C
储存条件
2-8ºC
安全信息
RTECS号
GY5879600
安全说明
S26-S37/39
危险类别码
R36/38
海关编码
3004909090
危险品标志
Xi
生产方法及用途
生产方法
130g L-丙氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐在2.7L 2mol/L氢氧化钠和2.
7 L二氯甲烷的溶液进行分配。分出的有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂。剩余的油状物为L-丙氨酸苄酯[化合物(Ⅱ)],将其溶于700ml乙醇待用。另外将51g3-苯甲酰基丙烯酸乙酯[化合物(I)]和7g三乙胺溶于1.
9 L乙醇,缓慢加入上面得到的化合物(I)的乙醇溶液。在室温搅拌至少2h,然后冷至0℃。过滤收集结晶,用冷乙醇和石油醚洗,得一份产品。将滤液浓缩后,在50℃下加热1h,再冷至0℃,过滤结晶,可得另一份产品。合计得到的化合物(Ⅲ)的收率为76%,熔点74℃,[α]D20-17.8°(C=1,甲醇)。 20g化合物(Ⅲ)溶于200ml冰乙酸,加入10%钯-炭催化剂,在室温和4MPa的氢压下氢化7h。过滤,滤液浓缩,剩余物溶于小量乙酸乙酯,并用环己烷重结晶,得化合物(Ⅳ),收率90%,熔点148～150℃,[α]D20+28.2°(C=1,甲醇)。 在氮气保持下,将269g 3-氯-2-乙酰胺基丙酸甲酯和257g新蒸馏过的环戊烯基四氢吡咯溶于1.
5 L二甲基甲酰胺。在氮气保护下室温反应24h后,减压蒸去溶剂。剩余物溶于小量水,用浓盐酸调Ph值至2。用4L乙酸乙酯提取2次,提取液合并后浓缩,得到淡黄色的油状物,即化合物(V),产量290g。 270g化合物(V)在1.5L 2mol/L盐酸中回流1h。蒸去水,加入乙酸作溶剂,在5g 10%钯-炭催化下,于0.5MPa的氢压下氢化。过滤,浓缩,剩余物用氯仿-异丙醚重结晶,得消旋的化合物(Ⅵ),产量190g。 化合物(Ⅵ)和氯化亚砜反应后,再和苄醇作用,得消旋的化合物(Ⅶ)。 166g消旋的化合物(Ⅶ)溶于250ml10%氢氧化钠水溶液,用500ml和100ml二氯甲烷提取游离出的碱。提取液合并后,减压浓缩。剩余物油状物溶于100ml乙酸乙酯,加入117g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸溶于200ml乙酸乙酯和1.6L环己烷的溶液。析出的沉淀为133g,均为S-构型的化合物(Ⅶ)的游离碱和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸所成的盐,熔点103～104℃,[α]D27-6.1°(C=1,甲醇)。将该盐溶于600ml二氯甲烷,加入9.5g氢氧化钠溶于300ml水的溶液进行处理。分出有机层,无水硫酸钠干燥后,浓缩至200ml。加入200ml异丙醚和50ml 6mol/L氯化氢的乙醚溶液,收集沉淀,即为光学活性的化合物(Ⅶ),产量67.8g,熔点180～182℃,[α]D30-38.4°(C=1,水)。 56.4g光学活性的化合物(Ⅶ)和59g化合物(Ⅳ)溶于300ml水和200ml二氯甲烷,在剧烈搅拌下加入140g碳酸钾溶于300ml水的溶液,并同时加入150ml磷酸单甲单乙酯,使反应液的Ph值维持在9～10。反应2～3h后,用层析检测化合物(Ⅶ)有无消失,如必要可再加些试剂和无机碱。反应完全后,加入500ml二氯甲烷。分出有机层,用200ml 5%硫酸氢钾和10%硫酸钾所成的水溶液提取,然后再用200ml 5%碳酸氢钠/碳酸钠水溶液提取。提取液废弃,二氯甲烷层干燥后减压浓缩,得无色的油状物,为化合物(Ⅷ),收率85%～95%。 上面得到的所有的化合物(Ⅷ)溶于500ml甲醇,加入2g 10%钯-炭催化剂,在室温和0.1～0.5MPa的氢压下,氢化30min。过滤去催化剂后,滤液减压浓缩。剩余物黏稠油状物溶于1L乙醚,接入雷米普利晶种,可得针状的雷米普利结晶,熔点109℃,[α]D24+33.2°(C=1,0.
1 mol/L氯化氢的乙醇溶液)。
7 L二氯甲烷的溶液进行分配。分出的有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂。剩余的油状物为L-丙氨酸苄酯[化合物(Ⅱ)],将其溶于700ml乙醇待用。另外将51g3-苯甲酰基丙烯酸乙酯[化合物(I)]和7g三乙胺溶于1.
9 L乙醇,缓慢加入上面得到的化合物(I)的乙醇溶液。在室温搅拌至少2h,然后冷至0℃。过滤收集结晶,用冷乙醇和石油醚洗,得一份产品。将滤液浓缩后,在50℃下加热1h,再冷至0℃,过滤结晶,可得另一份产品。合计得到的化合物(Ⅲ)的收率为76%,熔点74℃,[α]D20-17.8°(C=1,甲醇)。 20g化合物(Ⅲ)溶于200ml冰乙酸,加入10%钯-炭催化剂,在室温和4MPa的氢压下氢化7h。过滤,滤液浓缩,剩余物溶于小量乙酸乙酯,并用环己烷重结晶,得化合物(Ⅳ),收率90%,熔点148～150℃,[α]D20+28.2°(C=1,甲醇)。 在氮气保持下,将269g 3-氯-2-乙酰胺基丙酸甲酯和257g新蒸馏过的环戊烯基四氢吡咯溶于1.
5 L二甲基甲酰胺。在氮气保护下室温反应24h后,减压蒸去溶剂。剩余物溶于小量水,用浓盐酸调Ph值至2。用4L乙酸乙酯提取2次,提取液合并后浓缩,得到淡黄色的油状物,即化合物(V),产量290g。 270g化合物(V)在1.5L 2mol/L盐酸中回流1h。蒸去水,加入乙酸作溶剂,在5g 10%钯-炭催化下,于0.5MPa的氢压下氢化。过滤,浓缩,剩余物用氯仿-异丙醚重结晶,得消旋的化合物(Ⅵ),产量190g。 化合物(Ⅵ)和氯化亚砜反应后,再和苄醇作用,得消旋的化合物(Ⅶ)。 166g消旋的化合物(Ⅶ)溶于250ml10%氢氧化钠水溶液,用500ml和100ml二氯甲烷提取游离出的碱。提取液合并后,减压浓缩。剩余物油状物溶于100ml乙酸乙酯,加入117g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸溶于200ml乙酸乙酯和1.6L环己烷的溶液。析出的沉淀为133g,均为S-构型的化合物(Ⅶ)的游离碱和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸所成的盐,熔点103～104℃,[α]D27-6.1°(C=1,甲醇)。将该盐溶于600ml二氯甲烷,加入9.5g氢氧化钠溶于300ml水的溶液进行处理。分出有机层,无水硫酸钠干燥后,浓缩至200ml。加入200ml异丙醚和50ml 6mol/L氯化氢的乙醚溶液,收集沉淀,即为光学活性的化合物(Ⅶ),产量67.8g,熔点180～182℃,[α]D30-38.4°(C=1,水)。 56.4g光学活性的化合物(Ⅶ)和59g化合物(Ⅳ)溶于300ml水和200ml二氯甲烷,在剧烈搅拌下加入140g碳酸钾溶于300ml水的溶液,并同时加入150ml磷酸单甲单乙酯,使反应液的Ph值维持在9～10。反应2～3h后,用层析检测化合物(Ⅶ)有无消失,如必要可再加些试剂和无机碱。反应完全后,加入500ml二氯甲烷。分出有机层,用200ml 5%硫酸氢钾和10%硫酸钾所成的水溶液提取,然后再用200ml 5%碳酸氢钠/碳酸钠水溶液提取。提取液废弃,二氯甲烷层干燥后减压浓缩,得无色的油状物,为化合物(Ⅷ),收率85%～95%。 上面得到的所有的化合物(Ⅷ)溶于500ml甲醇,加入2g 10%钯-炭催化剂,在室温和0.1～0.5MPa的氢压下,氢化30min。过滤去催化剂后,滤液减压浓缩。剩余物黏稠油状物溶于1L乙醚,接入雷米普利晶种,可得针状的雷米普利结晶,熔点109℃,[α]D24+33.2°(C=1,0.
1 mol/L氯化氢的乙醇溶液)。
用途
非巯基血管紧张素转化酶抑制剂,是前体药物,用于肾性及轻、中度及重度原发性高血压,以及中度和恶性充血性心力衰竭。
海关数据
共找到1个国家海关数据 >国家/地区名称 | 海关编码 | 更新时间 | 操作 |
|---|---|---|---|
| 中国 | 3004909090 | 2019-03 | 查看 |
上游原料
共找到11个上游原料 >