化合物简介
Gefitinib (商品名为 Iressa“艾瑞莎”，由AstraZeneca 和 Teva发售。)，被用为治疗乳癌、肺癌和其它癌症。 Gefitinib 是表皮生长因子受体抑制剂 (EGFR inhibitor)，就跟 erlotinib 一样，抑制靶细胞的表皮生长因子受体。它是唯一对表皮生长因子受体突变跟过度表达而产生的癌症的有效药物。
基本信息
中文名称
吉非替尼
英文名称
Gefitinib
中文别名
易瑞沙、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺
英文别名
N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine、Iressa、Irressat、N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine、ZD-1839、Gefitinib (ZD1839)
CAS号
184475-35-2
分子式
C22H24ClFN4O3
分子量
446.902
精确质量
446.152
PSA
68.74
LOGP
4.2865
编号系统
MDL号
MFCD04307832
物化性质
密度
1.322g/cm3
沸点
586.8ºC at 760 mmHg
熔点
119-1200C
闪点
308.7ºC
折射率
1.621
蒸汽压
0mmHg at 25°C
安全信息
RTECS号
HP1149700
安全说明
S24/25; S36; S26
危险类别码
R36/37/38
WGK Germany
3
海关编码
29143900
危险品标志
Xi
危险性防范说明
P301 + P312 + P330; P305 + P351 + P338
危险性描述
H302; H315; H319; H335
信号词
Warning
危险标志
GHS07
生产方法及用途
生产方法
1. 4-(3'-氯-4'-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉、3-吗啉基丙基氯、碳酸钾溶于二甲基甲酰胺中,搅拌反应。再加入3-吗啉基丙基氯,搅拌、过滤,滤液浓缩,得到的物质经柱层析,用4∶1的乙酸乙醇甲醇洗脱,得到的固体再用甲苯重结晶,得格非替尼。
2. 6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备 在单口圆底反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)、盐酸甲脒48g(0.60mol)(经粉碎至40目),充分混合均匀,室温下于旋转蒸发器缓缓抽至真空后将抽气口夹死,50r/min的速度下油浴加热至210oC,反应混合物完全熔融后,将转速提至150r/min,反应45min.冷却至80oC,加0.33mol/LNaOH溶液15ml,冷至室温,抽滤,滤饼用水洗,70oC真空干燥,得6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮28g,为烟灰色固体,收率89.5%,mp>250oC(文献 报道mp295~298oC,收率79%).
3. 6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备 在反应瓶中加入经无水MgSO4干燥24h的无水甲磺酸80ml(266.6g,2.77mol)和L-蛋氨酸40g(0.268mol),于40oC搅拌下分批加入6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g(≈0.128mol).加毕,同温度下搅拌反应8h.冷至室温,搅拌下缓缓倾入750ml水中,抽滤,滤饼水洗至中性,得灰白色固体.加水300ml,加热至回流,趁热过滤,抽干,干燥,得6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮9g,收率36.4%,mp200oC(文献 报道收率36.6%)
4. 6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备 在反应瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g(0.073mmol)、乙酸酐110ml(118.8g,1.164mol)和三氟化硼乙醚络合物3ml(3.38g,0.024mol),于40oC搅拌反应4h.将反应液倾入200ml冰水中,抽滤,滤饼用水洗净,干燥,得白色粉末状物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮16.5g,收率95.6%,mp>200oC.
5. 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备 在反应瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g(0.064mol)和DMF100ml,搅拌,加二氯亚砜10ml(0.14mol),搅拌升温至70oC,搅拌反应6h.减压浓缩得到黏稠浆状物,室温搅拌下向其中缓缓加入冰水50ml,抽滤,得疏松颗粒状淡咖啡色固体.将固体于60oC真空干燥后粉碎,加甲苯200ml,回流1h.冷却,过滤,干燥得土黄色固体6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐16g,收率88%,mp>200oC.
6. 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备 在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐18.5g(0.064mol)、3-氯-4-氟苯胺9.5g(0.065mol)和异丙醇420mol,于90oC回流搅拌反应5~6h.搅拌自然冷却至室温,抽滤,滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤,60oC真空干燥,得淡米黄色粉末状固体6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐14.5g,收率52.1%,mp>200oC,(文献 报道收率56%)
7. 4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备 在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐10g(0.23mol)、5mol/LNaOH水溶液20ml和甲醇200ml,于40oC,搅拌反应6h.冷至室温,用0.1mpl/L盐酸调pH5~6,抽滤,滤饼用甲醇洗,抽干,干燥,得白色鳞片状固体4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉7g,收率95.2%. 8.1-(3-氯丙基)吗啉的制备 在反应瓶中加入吗啉72g(0.46mol)、1-氯-3-溴丙烷60g(0.69mol)、苯400ml和无水K2CO
3 70g(0.51mol),室温搅拌1h.缓慢升温至沸(微沸),在该温度搅拌反应1.5h.继续升至回流,回流反应3h.冷却,抽滤,滤饼用无水乙醚洗涤.合并滤液和洗液(黄色),用3mol/L盐酸(150ml
×3)提取,弃去有机相,水相用10mol/LNaOH溶液调至pH10.分出黄色油层,层用乙醚提取3次,合并提取液,无水K2CO3干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,得黄色粗品油状物50.0g,减压蒸馏,收集57~60oC/400Pa馏分,得无色液体42.9g,收率57.3%.
9. N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]-4-喹唑啉基胺(吉非替尼)的合成 在反应瓶中加入1-(3-氯丙基)吗啉10g(31.3mmol)和DMF适量,搅拌溶解,于<5oC加入等物质的量的NaOH,搅拌反应0.5h.得到稀粥状液体.向其中滴加5.2g(31.3mmol)1-(3-氯丙基)吗啉溶于300ml氯仿的溶液,约4h滴完.室温下搅拌反应4h.减压蒸除溶剂.剩余物用300ml热的甲苯溶解,活性炭脱色,热过滤,缓慢冷却滤液,析晶,过滤,得浅黄绿色固体7.5g(再次脱色重结晶可得浅黄色固体),收率58.1%,mp117~119oC.,(文献 报道mp119~120oC,收率50%)
2. 6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备 在单口圆底反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)、盐酸甲脒48g(0.60mol)(经粉碎至40目),充分混合均匀,室温下于旋转蒸发器缓缓抽至真空后将抽气口夹死,50r/min的速度下油浴加热至210oC,反应混合物完全熔融后,将转速提至150r/min,反应45min.冷却至80oC,加0.33mol/LNaOH溶液15ml,冷至室温,抽滤,滤饼用水洗,70oC真空干燥,得6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮28g,为烟灰色固体,收率89.5%,mp>250oC(文献 报道mp295~298oC,收率79%).
3. 6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备 在反应瓶中加入经无水MgSO4干燥24h的无水甲磺酸80ml(266.6g,2.77mol)和L-蛋氨酸40g(0.268mol),于40oC搅拌下分批加入6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g(≈0.128mol).加毕,同温度下搅拌反应8h.冷至室温,搅拌下缓缓倾入750ml水中,抽滤,滤饼水洗至中性,得灰白色固体.加水300ml,加热至回流,趁热过滤,抽干,干燥,得6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮9g,收率36.4%,mp200oC(文献 报道收率36.6%)
4. 6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备 在反应瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g(0.073mmol)、乙酸酐110ml(118.8g,1.164mol)和三氟化硼乙醚络合物3ml(3.38g,0.024mol),于40oC搅拌反应4h.将反应液倾入200ml冰水中,抽滤,滤饼用水洗净,干燥,得白色粉末状物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮16.5g,收率95.6%,mp>200oC.
5. 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备 在反应瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g(0.064mol)和DMF100ml,搅拌,加二氯亚砜10ml(0.14mol),搅拌升温至70oC,搅拌反应6h.减压浓缩得到黏稠浆状物,室温搅拌下向其中缓缓加入冰水50ml,抽滤,得疏松颗粒状淡咖啡色固体.将固体于60oC真空干燥后粉碎,加甲苯200ml,回流1h.冷却,过滤,干燥得土黄色固体6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐16g,收率88%,mp>200oC.
6. 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备 在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐18.5g(0.064mol)、3-氯-4-氟苯胺9.5g(0.065mol)和异丙醇420mol,于90oC回流搅拌反应5~6h.搅拌自然冷却至室温,抽滤,滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤,60oC真空干燥,得淡米黄色粉末状固体6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐14.5g,收率52.1%,mp>200oC,(文献 报道收率56%)
7. 4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备 在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐10g(0.23mol)、5mol/LNaOH水溶液20ml和甲醇200ml,于40oC,搅拌反应6h.冷至室温,用0.1mpl/L盐酸调pH5~6,抽滤,滤饼用甲醇洗,抽干,干燥,得白色鳞片状固体4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉7g,收率95.2%. 8.1-(3-氯丙基)吗啉的制备 在反应瓶中加入吗啉72g(0.46mol)、1-氯-3-溴丙烷60g(0.69mol)、苯400ml和无水K2CO
3 70g(0.51mol),室温搅拌1h.缓慢升温至沸(微沸),在该温度搅拌反应1.5h.继续升至回流,回流反应3h.冷却,抽滤,滤饼用无水乙醚洗涤.合并滤液和洗液(黄色),用3mol/L盐酸(150ml
×3)提取,弃去有机相,水相用10mol/LNaOH溶液调至pH10.分出黄色油层,层用乙醚提取3次,合并提取液,无水K2CO3干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,得黄色粗品油状物50.0g,减压蒸馏,收集57~60oC/400Pa馏分,得无色液体42.9g,收率57.3%.
9. N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]-4-喹唑啉基胺(吉非替尼)的合成 在反应瓶中加入1-(3-氯丙基)吗啉10g(31.3mmol)和DMF适量,搅拌溶解,于<5oC加入等物质的量的NaOH,搅拌反应0.5h.得到稀粥状液体.向其中滴加5.2g(31.3mmol)1-(3-氯丙基)吗啉溶于300ml氯仿的溶液,约4h滴完.室温下搅拌反应4h.减压蒸除溶剂.剩余物用300ml热的甲苯溶解,活性炭脱色,热过滤,缓慢冷却滤液,析晶,过滤,得浅黄绿色固体7.5g(再次脱色重结晶可得浅黄色固体),收率58.1%,mp117~119oC.,(文献 报道mp119~120oC,收率50%)
用途
吉非替尼，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
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