化合物简介
Formestane (trade name Lentaron) is a type I, steroidal, selective aromatase inhibitor. It is used in the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer in postmenopausal women. The drug is not active orally, and is instead available only as an intramuscular depot injection. Because of this, it is no longer popular as many orally active aromatase inhibitors have been identified and introduced. Formestane is an analogue of androstenedione.
基本信息
中文名称
福美司坦
英文名称
formestane
中文别名
4-雄烯-4-醇-3,17-二酮、福美斯坦、4-羟基雄甾烷-4-烯-3,17-二酮
英文别名
Lentaron、(8R,9S,10R,13S,14S)-4-hydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione、B,Aromatase inhibitor、4-Hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione、4-Hydroxy-4-androstene-3,17-dione、4-androsten-4-ol-3,17-dione、4-Hydroxyandrostenedione、4-OH-A、Formestane
CAS号
566-48-3
分子式
C19H26O3
分子量
302.408
精确质量
302.188
PSA
54.37
LOGP
3.9731
编号系统
UNII
PUB9T8T355
物化性质
外观与性状
白色粉末
密度
1.19g/cm3
沸点
475.4ºC at 760mmHg
熔点
199-202°C
闪点
255.4ºC
折射率
1.545
储存条件
2-8ºC
安全信息
RTECS号
BV8152500
安全说明
S53-S36/37/39-S45
WGK Germany
3
危险类别码
R60
危险品标志
T
生产方法及用途
生产方法
1. 雄甾-4-烯-3,17-二酮(Ⅰ)(1.432g,5mm
o1)溶于50ml叔丁醇,在室温下加入38mg(0.15mm
o1)四氧化锇在2ml叔丁醇的溶液,然后加入5ml 35%双氧水,在室温下搅拌3天。加100ml盐水稀释后,用二氯甲烷(2×100
m1)提取。提取液依次用100ml盐水、50ml 10%亚硫酸氢钠溶液、50ml 10%碳酸钠溶液和100ml盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。剩余物(1.824g)为化合物(Ⅱ),溶于10ml甲醇,加入氢氧化钾(393mg,7mm
o1)在3ml甲醇的溶液。加毕,在55℃搅拌10min。加入0.3ml乙酸和100ml盐水,用二氯甲烷(2×100ml)提取。期复液,合并,用100ml盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。剩余物(1.727g)经硅胶柱层析,己烷-乙酸乙酯(7
:3)洗脱,得715mg福美坦,收率47%,熔点200～202℃(丙酮)。
2. 5-环氧-5α-雄(甾)烷-3,17-二酮的制备 在反应瓶中加入雄甾-4-烯-3,17-二酮1.432g(5mmol)和叔丁醇50ml,搅拌溶解,于室温下加入四氧化锇38g(0.15mmol)至叔丁醇2ml的溶液,然后加入35%H2O
2 5ml,于室温下搅拌反应3天. 加入盐水100ml稀释.用二氯甲烷(100
×2) 提取.有机相依次用盐水100ml、10%NaHSO3溶液50ml、10%NaCO
3 50ml、和盐水100ml洗涤,无水NaSO4干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物为5-环氧-5α-雄(甾)烷-3,17-二酮1.824,直接用于下步反应.
3. 福美坦的合成 在反应瓶中加入5-环氧-5α-雄(甾)烷-3,17-二酮1.824g(6mmol)和甲醇10ml,搅拌,加入KOH[0.393g(7mmol)] 的甲醇(3ml)溶液.加毕,于5
5 oC搅拌反应10min.加入乙酸0.3mol和盐水100ml,用二氯甲烷(100ml
×2)提取.合并有机相,用盐水100ml洗涤,无水NaSO4干燥,过滤,滤液浓缩.剩余物为粗品福美坦(1.727g),经硅胶柱色谱分离纯化,用己烷/乙酸乙酯(7
:3)洗脱,经后处理,得福美坦0.715g,mp200~20
2 oC (丙酮结晶),收率47%.
o1)溶于50ml叔丁醇,在室温下加入38mg(0.15mm
o1)四氧化锇在2ml叔丁醇的溶液,然后加入5ml 35%双氧水,在室温下搅拌3天。加100ml盐水稀释后,用二氯甲烷(2×100
m1)提取。提取液依次用100ml盐水、50ml 10%亚硫酸氢钠溶液、50ml 10%碳酸钠溶液和100ml盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。剩余物(1.824g)为化合物(Ⅱ),溶于10ml甲醇,加入氢氧化钾(393mg,7mm
o1)在3ml甲醇的溶液。加毕,在55℃搅拌10min。加入0.3ml乙酸和100ml盐水,用二氯甲烷(2×100ml)提取。期复液,合并,用100ml盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。剩余物(1.727g)经硅胶柱层析,己烷-乙酸乙酯(7
:3)洗脱,得715mg福美坦,收率47%,熔点200～202℃(丙酮)。
2. 5-环氧-5α-雄(甾)烷-3,17-二酮的制备 在反应瓶中加入雄甾-4-烯-3,17-二酮1.432g(5mmol)和叔丁醇50ml,搅拌溶解,于室温下加入四氧化锇38g(0.15mmol)至叔丁醇2ml的溶液,然后加入35%H2O
2 5ml,于室温下搅拌反应3天. 加入盐水100ml稀释.用二氯甲烷(100
×2) 提取.有机相依次用盐水100ml、10%NaHSO3溶液50ml、10%NaCO
3 50ml、和盐水100ml洗涤,无水NaSO4干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物为5-环氧-5α-雄(甾)烷-3,17-二酮1.824,直接用于下步反应.
3. 福美坦的合成 在反应瓶中加入5-环氧-5α-雄(甾)烷-3,17-二酮1.824g(6mmol)和甲醇10ml,搅拌,加入KOH[0.393g(7mmol)] 的甲醇(3ml)溶液.加毕,于5
5 oC搅拌反应10min.加入乙酸0.3mol和盐水100ml,用二氯甲烷(100ml
×2)提取.合并有机相,用盐水100ml洗涤,无水NaSO4干燥,过滤,滤液浓缩.剩余物为粗品福美坦(1.727g),经硅胶柱色谱分离纯化,用己烷/乙酸乙酯(7
:3)洗脱,经后处理,得福美坦0.715g,mp200~20
2 oC (丙酮结晶),收率47%.
用途
1.芳香化酶抑制剂。用于进行性乳腺癌。
2.本品为芳香酶抑制剂.与氨鲁米特属同类药.对Ⅰ型芳香酶具有更强的选择性抑制作用.本品酶抑制的机理是通过甾体母核与酶的活性部位结合,与正常酶解物-----雌甾烯二酮竞争活性部位,产生自杀抑制作用,使芳香酶永远失活.本品的体外抑酶作用比氨鲁米特强60倍,用于治疗绝经后妇女晚期乳腺瘤.其毒副作用小,耐受性好.
2.本品为芳香酶抑制剂.与氨鲁米特属同类药.对Ⅰ型芳香酶具有更强的选择性抑制作用.本品酶抑制的机理是通过甾体母核与酶的活性部位结合,与正常酶解物-----雌甾烯二酮竞争活性部位,产生自杀抑制作用,使芳香酶永远失活.本品的体外抑酶作用比氨鲁米特强60倍,用于治疗绝经后妇女晚期乳腺瘤.其毒副作用小,耐受性好.
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