CDK，即细胞周期蛋白依赖性激酶，是一组可以直接调控基因表达的激酶家族，其中，CDK13正被作为许多难治性癌症的治疗靶标进行研究，但其在转录和RNA加工中的作用仍然知之甚少。
近日，霍华德休斯医学研究所等机构的科学家们通过研究发现了一种影响黑色素瘤发生的新型机制，并将研究成果发表在Science上，题为“Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance”。
原文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7625
该研究表明，细胞周期蛋白依赖性激酶13（CDK13）发生突变，而富集在细胞中的ptRNAs，也就是转录过程中过早终止的RNA可以进入细胞质，并翻译成携带有内含子信息的蛋白，加速癌症的进展。在CDK13及其下游基因没有突变的情况下，它们可以发挥核RNA监控作用，降解致癌的ptRNAs。据了解，这也是科学家首次证实RNA监控具有抑癌作用。值得一提的是，这种RNA监控过程是保守的，广泛存在于不同物种和细胞类型中。
在该研究中，研究人员重点对CDK13蛋白进行了研究，此前研究人员并不清楚其在癌症发生过程中的重要作用。研究发现，约3.9%的黑色素瘤患者携带CDK13突变，而且影响CDK13功能的突变位点很特殊——几乎都集中在激酶结构域。也就是说，CDK13突变保留了其细胞周期蛋白结合功能，但是其激活下游蛋白的激酶功能却丢失了，这引起了研究人员对CDK13基因产生了好奇。
通过对黑色素瘤患者的数据以及Zon斑马鱼模型进行分析，研究人员阐明了诱发CDK13蛋白缺失或突变的原因，并揭示了其导致癌症发生的分子机制，其中包括背后的基因表达等。
一般来说，CDK13能在细胞中游走并实施对RNA的监督，如果其遇到了异常的RNA，就会与蛋白质复合体一起降解细胞核中的短链RNA，从本质上来讲，它会清除细胞中的癌变前物质。但如果发生突变的话，CDK13就不能发挥其原本的职责了。
CDK13突变也存在于很多人类癌症中，且与其在斑马鱼、小鼠和人类细胞中的功能相同，研究人员在患者的黑色素瘤组织中观察到了突变的CDK13，并在斑马鱼研究中观察发现其会加速黑色素瘤的生长。
值得注意的是，研究团队发现，由于ptRNAs中包括了基因的内含子部分序列，ptRNAs在细胞质中翻译出的蛋白产物中，也包含了内含子。因此，研究人员认为，这可能会导致肿瘤特异性新抗原的产生。也就是说，CDK13突变的癌症患者有可能可以更好地响应免疫治疗。
CDK13突变会导致ptRNAs在细胞中积累
总体来说，该研究表明，CDK13具有与肿瘤抑制因子一致的特性，CDK13及其下游基因的突变在癌症中有着不小的出现频率，这些数据表明核RNA监视系统具有广泛的、此前未发现的肿瘤抑制作用，这一研究成果或许能在未来开辟一个新的癌症治疗方向。
